Detailseite
Projekt Druckansicht

Behandlung PIK3CA-mutierter Gehirnmetastasen bei Brustkrebs unter Verwendung eines selektiven PI3K/mTOR-Inhibitors: Evaluation des Therapieansprechens im präklinischen Modell

Antragstellerin Dr. Franziska Maria Ippen
Fachliche Zuordnung Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Hämatologie, Onkologie
Förderung Förderung von 2016 bis 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 325246018
 
Erstellungsjahr 2019

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Aktivierende Mutationen des PI3K/Akt/mTOR-Signalwegs kommen in 43-70% aller Patienten mit Gehirnmetastasen beim Mamma-Karzinom vor. Die Behandlung dieser Patientinnen stellt aktuell eine große Herausforderung dar, hauptsächlich aufgrund des Mangels an zielgerichteten Tumortherapien, die die Blut-Hirn-Schranke gut überwinden können. GDC-0084 ist ein dualer PI3K/mTOR-Inhibitor, der in der Lage ist, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden und bereits vielversprechende Effekte in einem präklinischen Glioblastommodell erreichen konnte. Das Ziel dieser Studie war, die Wirkung von GDC-0084 in einem präklinischen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodell zu evaluieren. Die Antitumor-Aktivität von GDC-0084 wurde in vitro in PIK3CA-mutierten und PIK3CA-Wildtyp Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien in Zellviabilitäts- und Apoptose-Assays, mittels Zellzyklusanalyse und Western blots untersucht. Die Wirksamkeit des Inhibitors wurde zudem in vivo mittels eines intrakraniellen Mamma-CA-Gehirnmetastasenmodells analysiert. Das Tumorwachstum im Xenograft-Mausmodell wurde hierbei mit wiederholter Biolumineszenz-Bildgebung ermittelt. GDC-0084 reduzierte in vitro dosisabhängig die Zellviabilität, induzierte Apoptose und inhibierte die Phosphorylierung von Akt und p70 S6-Kinase in PIK3CA-mutierten Mamma-CA Gehirnmetastasenzelllinien, jedoch nicht in PIK3CA-Wildtyp Zelllinien. In vivo resultierte die Behandlung mit GDC-0084 in Mäusen mit PIK3CA-mutierten Tumoren in einer deutlichen Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zur Placebogruppe. In Mäusen mit PIK3CA-Wildtyptumoren konnte demgegenüber keine Antitumor-Aktivität des Inhibitors festgestellt werden. Die Ergebnisse dieser Studie suggerieren, dass der PI3K/mTOR-Inhibitor GDC-0084 eine vielversprechende zielgerichtete Behandlungsstrategie bei Patienten mit aktivierenden Mutationen des PI3K-Signalwegs bei Mamma-CA Gehirnmetastasen darstellen könnte. Die Wirksamkeit von GDC-0084 wird zunächst als Monotherapie bei Patientinnen mit PIK3CA-mutierten Gehirnmetastasen bei Mamma-CA in einer multizentrischen klinischen Studie in den USA evaluiert werden (Genetic Testing in Guiding Treatment for Patients With Brain Metastases; Alliance study).

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

Zusatzinformationen

Textvergrößerung und Kontrastanpassung