Funktionelle Rolle und therapeutisches Potential des Glyzintransporters GlyT1 bei chronischen Schmerz

• Antragsteller: Professor Dr. Volker Eulenburg
• Fachliche Zuordnung: Kognitive, systemische und Verhaltensneurobiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 324595044

Schmerzwahrnehmung dient der Vermeidung von Schädigungen des Organismus durch Noxe. Fehlgeleitete Plastizität der Schmerzverarbeitenden Systeme kann zu Hyperalgesie und Allodynie führen, wobei Schmerzen dann keine Schutzfunktion mehr darstellen, sondern als eigenständige Erkrankung angesehen werden. Trotz erheblichen Leidens betroffener Patienten und jahrzehntelanger Forschung sind die neuronalen Mechanismen, die zur Entstehung chronischer Schmerzzustände führen, nur unzureichend verstanden und der Behandlungserfolg ist oft nicht zufriedenstellend. Ein Ansatzpunkt zur Behandlung von chronische Schmerzen ist die Wiederherstellung inhibitorischer Neurotransmission im Hinterhorn des Rückenmarks. Die systemische Verstärkung GABAerger Neurotransmission erwies sich als schwierig, da hier oft unerwünschte Nebenwirkungen auftreten, die durch GABAA-Rezeptoren in höheren Hirnbereichen verursacht werden. Da das glycinerge System im Wesentlichen auf caudale Bereiche des zentralen Nervensystems beschränkt ist und damit vergleichbare Nebenwirkungen nicht zu erwarten sind, stellt es ein neues vielversprechendes Ziel zur Behandlung chronischer Schmerzen dar.Wir konnten zeigen, dass die pharmakologische Hemmung der Glycin-Transporter 1 (GlyT1) vermittelten Glycin-Aufnahmeaktivität die verstärkten Schmerzreaktion in Tiermodellen für entzündlichen und neuropathischen Schmerz abmildert. Dieses Projekt zielt darauf ab, die neuronalen Mechanismen, die den positiven Effekten einer Hemmung des GlyT1 auf chronische Schmerzen zu Grunde liegen, mittels eines interdisziplinären Forschungsprojektes zu untersuchen, das Ansätze aus Molekularbiologie, Pharmakologie und Neurophysiologie kombiniert.Hier ist geplant in einer Mauslinie, die ein durch Cre Rekombinase inaktivierbares GlyT1 Allel trägt entweder durch stabil transgene oder viral vermittelte Zell-Typ oder Gewebe-spezifische Expression der Cre Rekombinase eine partielle GlyT1-Defizienz zu induzieren. In diesen Mäusen soll zunächst die Konsequenzen der GlyT1 Defizienz auf die Glycin abhängige inhibitorische und exzitatorische Neurotransmission mit elektrophysiologischen Methoden im Rückenmark untersucht werden. Nach Induktion entzündlicher oder neuropathischer Schmerzen in diesen Mäusen planen wir die neuroplastische Änderungen während der Chronifizierung von Schmerzen mittels biochemischer, histologischer und elektrophysiologischer Methoden zu untersuchen. Über Vergleiche mit wild-typ Tieren soll dann ermittelt werden in wie weit die in dem jeweiligen Tiermodell fehlende GlyT1 Populationen an den positiven Effekte von GlyT1 aktiven Substanzen im Kontext chronischer Schmerzen beteiligt sind. Zusammenfassend wird dieses Projekt neue Informationen der Zelltyp-spezifischen Funktion von GlyT1 im Rückenmark sowohl unter physiologischen Bedingungen als auch bei chronischer Schmerzen liefern. Dies wird neue Einblicke in den Mechanismus liefern über den GlyT1 aktive Substanzen chronische Schmerzen positiv beeinflussen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen