Kontrolle der Immunzellinfiltration in Tumore durch endotheliale Notch-Signaltransduktion

• Antragsteller: Professor Dr. Andreas Fischer
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie ; Public Health, Gesundheitsbezogene Versorgungsforschung, Sozial- und Arbeitsmedizin
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 323771171

Krebs ist eine genetische Erkrankung und die Krebsforschung ist daher immer noch stark auf die Tumorzelle fokussiert. Allerdings wachsen Tumorzellen in engen Kontakt mit ihrer Umgebung. Die Reaktion des Stromas auf die Tumorzellen (z.B. Immunzellinfiltration, Angiogenese, Bildung von Bindegewebe) ist Teil des Abwehrprogramms. Leider führen einzelne Schritte dieses Programms zu einer Unterstützung der Tumorprogression und der Metastasierung. Darüber hinaus gibt es zunehmend Hinweise darauf, dass das umgebende Tumormilieu sehr bedeutet zur Resistenz der Metastasen gegen Chemotherapie beitragen. Dies zeigt den dringenden Bedarf nach einem besseren Verständnis der bi-direktionalen Beziehungen zwischen Tumorzellen und umgebenden Stromazellen, um darauf basierend bessere Therapien entwickeln zu können.In diesem Projekt werden wir Aspekte der Kommunikation von Endothelzellen mit Tumorzellen und Immunzellen während der Tumorprogression erforschen. Dieses Projekt entstand aus unserer Beobachtung von intensiver Notch-Signalaktivität in Tumorendothelzellen von Patientenproben. Unsere bisherigen Daten zeigen, dass Notch-Liganden häufig auf Tumorzellen und auf tumorinfiltrierenden Neutrophilen exprimiert werden. Diese können dann Notch1-Rezeptoren auf Endothelzellen aktivieren. Wir haben ein großes Repertoire von Methoden, Tiermodellen und vorläufigen Daten generiert, mit denen wir zeigen, dass anhaltende Notch-Signale in Endothelzellen die Transmigration von Tumorzellen und myeloischen Zellen erleichtern. Die Notch-Signale ändern das endotheliale Transkriptom und führen zu einem proinflammatorischen und seneszenten Phänotyp. Dies beinhaltet die Expression zahlreicher Chemokine v.a. CCL2 und von Adhäsionsmolekülen wie VCAM1. Diese Proteine fördern die Tumorinfiltration durch myeloische Zellen. Darüber hinaus wird auch das Homing von zirkulierenden Tumorzellen erleichtert. Somit zeigen unsere bisherigen Daten, dass anhaltende Notch-Sigale im Endothel die Metastasierung fördern.Unser Ziel ist es die Mechanismen zu ergründen wie Manipulationen der endothelialen Notch-Signalaktivität die Infiltration von Immunzellen und die Tumorprogression beeinflusst. Wir werden zahlreiche Zellkultur und Mausmodelle anwenden, mit denen wir u.a. eine endothelspezifische Aktivierung oder Inhibition der Notch-Signalkaskade induzieren können. Die meisten Tumorexperimente werden mit einem Model des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms durchgeführt werden, da dieses Modell eine Unterscheidung der Notch-vermittelten Effekte auf Immunzellinfiltration und Angiogeneses zulässt. Das ultimative Ziel dieser Arbeiten ist die Klärung der Frage, ob eine endotheliale Notch-Inhibition eine neue therapeutische Option zur Begrenzung der Tumorprogression und der Metastasierung darstellt.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen