Kontrolle der Makrophagen Polarisierung und Steuerung von Entzündungsreaktionen in der Leber durch HIF1alpha und STAT3

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Bettina Löffler; Privatdozent Dr. Alexander Mosig
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2017 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321855755

Die Leber beherbergt ca. 80% aller Makrophagen des Körpers. Zirkulierende Monozyten patrouillieren ständig innerhalb des hepatischen Gefäßsystems auf der Suche nach Pathogen-assoziierten molekularen Substanzen und sind in der Lage nach deren Erkennung in das Lebergewebe einzuwandern. Zur Vermeidung unerwünschter Immunreaktionen unter physiologischen Bedingungen, werden jedoch endogene Endotoxine des Mikrobioms von der Leber toleriert. Für die Sicherstellung einer effizienten Infektionsabwehr ist deshalb eine strikte Regulation von Entzündungsreaktion einerseits und einer Immuntoleranz andererseits notwendig. In diesem Zusammenhang stellt die Aktivierung von Makrophagen einen zentralen Aspekt dar, da diese Zellen in der Lage sind, sowohl Entzündungsreaktion zur Bekämpfung bakterieller Infektionen als auch die Tolerierung physiologischer Endotoxinmengen zu vermitteln. Wir stellen hier die Hypothese auf, dass im Verlauf einer Infektion der Leber IL-10 zusammen mit den Transkriptionsfaktoren HIF-1alpha und STAT3 an einer balancierten Reaktion der leber-residenten Makrophagen beteiligt ist. Hierbei induziert das durch zirkulierende Monozyten freigesetzte IL-10 in den Makrophagen einen Polarisierungswechsel zu einem intermediären Makrophagen-Phänotyp. In diesem Makrophagen-Polarisierungszustand sind HIF-1alpha und STAT3 zentrale Regulatoren beim Umschalten zwischen der oxidativen Respiration und der Glykolyse wodurch eine angepasste Infektionsabwehr sichergestellt, aber auch eine überschießende Immunreaktion und damit verbundene Gewebeschädigungen vermieden werden können.Um unsere Hypothese zu überprüfen, soll ein Model der humanen Leber genutzt werden. In diesem Modell können sowohl entzündungsassoziierte molekulare Vorgänger der Leberfunktionsstörung als auch Makrophagen-vermittelte Prozesse der Gewebereparatur bei Entzündungsreaktion abgebildet werden. Eine spezifische Überprüfung der einzelnen Schritte der beteiligten Signalwege soll durch Nutzung spezifischer Inhibitoren bzw. siRNA vermittelter Repression der Expression von HIF-1alpha und STAT3 erfolgen. Durch Messung der Zytokinfreisetzung und Bestimmung der Phagozytoserate von Bakterien durch LPS-stimulierte Leberorganoide sollen Rückschlüsse auf die Fähigkeit zur Infektionsabwehr in Abhängigkeit der Funktion von IL-10, HIF-1alpha und STAT3 gezogen werden. Die erhaltenen Ergebnisse sollen anschließend im komplexeren Mausmodell mit myeloid-spezifischen knock-down von HIF-1alpha und STAT3 und Infektion mit Staphylococcus aureus bzw. polymikrobileller Kontamination und Infektion (PCI) untersucht werden.Durch die Identifikation zentraler Regulatoren Makrophagen-vermittelter Entzündungsreaktionen kann unser Verständnis der molekularen Mechanismen der Leberfunktionsstörung bei Infektionskrankheiten entscheidend erweitert werden. Darüber hinaus, kann hierdurch die Basis für eine spätere Entwicklung gerichteter Therapieansätze zur Behandlung von Infektionskrankheiten der Leber gelegt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen