Kontrolle der Makrophagen Polarisierung und Steuerung von Entzündungsreaktionen in der Leber durch HIF1alpha und STAT3
Parasitologie und Biologie der Erreger tropischer Infektionskrankheiten
Zellbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Infektionen mit Staphylococcus aureus (S. aureus) treten in unterschiedlichen Organen auf und reichen von einer asymptomatischen Kolonisierung bis hin zur Entstehung schweren Infektionen und dem Auftreten von Sepsis. Obwohl S. aureus primär als extrazellulärer Erreger gilt, kann er in professionelle Phagozyten wie Monozyten und Makrophagen eindringen und dort persistieren. Diese Fähigkeit ermöglicht es dem Pathogen, bakterizide Mechanismen der Wirtszelle zu manipulieren und antimikrobielle Reaktionen des peripheren Immunsystems zu umgehen. In einem humanen Leber-auf-Chip-Modell konnten wir zeigen, dass S. aureus spezifisch Makrophagen infiziert und diese als immunologisch privilegierte Nische zur Ausbildung bakterieller Persistenz nutzt. Diese Persistenz ist mit einem Phänotypenwechsel zur "small colony variants (SCVs)" verbunden, der es dem Pathogen ermöglicht sich zusätzlich der Wirkung von Immunzellen und/oder Antibiotika zu entziehen. Die intrazelluläre Persistenz in Makrophagen führt zu einer spezifischen Anpassung der SCVs und einer erhöhten Überlebensrate der Pathogene. In unserer Studie konnten wir belegen, dass insbesondere M2 polarisierte Makrophagen anfällig für Infektionen mit S. aureus sind und die Ausbildung des SCV Phänotyps begünstigen. Infizierte M2-Makrophagen weisen eine erhöhte intrazelluläre Bakterienlast auf und sterben überproportional häufig im Verlauf der Infektion ab. Gleichzeitig wurde eine signifikante Beeinträchtigung in Fähigkeit zur Rekrutierung zirkulierender Monozyten zum Ersatz dieser abgestorbenen Makrophagen beobachtet. Unsere Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Makrophagenpolarisierung zum Zeitpunkt der Infektion einen wichtigen Parameter für das Infektionsgeschehen darstellt. Die Studienergebnisse können auch von translationaler Bedeutung, insbesondere für Patienten mit chronischen Lebererkrankungen, sein, die eine erhöhte Anzahl von M2 Makrophagen aufweisen und besonders häufig von akuten und chronischen S. aureus Infektionen betroffen sind. Diese Hypothese soll in Folgestudien in einem Krankheitsmodell der Nichtalkoholischen Steatohepatitis basierend auf iPSC basierten isogenetischen Lebermodellen mechanistisch untersucht und die Rolle einzelner Virulenz- und Adhäsionsfaktoren von S. aureus näher untersucht werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Human macrophage polarization determines bacterial persistence of Staphylococcus aureus in a liver-on-chip-based infection model
Siwczak F, Cseresnyes Z, Carlstedt S, Sigmund A, Gröger M, Surewaard BGJ, Werz O, Figge MT, Tuchscherr L, Löffler B, Mosig AS
(Siehe online unter https://doi.org/10.1101/2021.11.19.469246)
