Modulation der Alzheimer-assoziierten gamma-Sekretase durch die Lipidumgebung

• Antragsteller: Professor Dr. Harald Steiner
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321765742

Nach derzeitigem Erkenntnisstand entwickelt sich die Alzheimer Erkrankung als Konsequenz der Ablagerung eines kleinen pathogenen Peptids, dem Amyloid beta-Peptid (Abeta), im Gehirn von betroffenen Patienten. Abeta entsteht durch aufeinanderfolgende proteolytische Spaltungen des beta-Amyloid Vorläufer Proteins (APP) durch die lipidmembranassoziierte beta- und die gamma-Sekretase, wobei die gamma-Sekretase als intramembranspaltende Protease den finalen Schritt der Abeta Bildung ausübt. Veränderungen im cerebralen Lipidstoffwechsel, wie sie bei Alzheimer auftreten, haben einen Einfluß auf die Entstehung von Abeta durch die Sekretasen. Mit dem vorliegenden Forschungsprojekt wollen wir ein besseres Verständnis bekommen, wie die gamma-Sekretase durch ihre Lipidumgebung moduliert wird sowie auch Einblick in die dabei zugrundeliegenden Mechanismen erhalten. Im Vordergrund des Forschungsprojekts steht dabei die Untersuchung der Membranoberflächenladung, die einen wichtigen Parameter für die Eigenschaften von Lipidmembranen darstellt. Basierend auf vielversprechenden, robusten Vorarbeiten werden wir im ersten Teil des Projekts untersuchen, welchen Einfluß eine Veränderung der Membranoberflächenladung auf die Aktivität der gamma-Sekretase, insbesondere bezüglich der Bildung der pathogenen Abeta-Formen Abeta42/43, in Modellmembranen und in lebenden Zellen einschließlich Neuronen hat. Im zweiten Teil des Projekts werden wir dann die zugrundeliegenden Mechanismen studieren. Dabei werden wir insbesondere untersuchen, wie sich die Konformation der gamma-Sekretase in Abhängigkeit von der Membranoberflächenladung ändert. Mit diesen Untersuchungen wird unser Forschungsprojekt zu einem besseren Verständnis der Wirkweise der gamma-Sekretase, einer lebensnotwendigen Intramembranprotease und Zielmolekül für potentielle Alzheimertherapeutika, beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen