Rekrutierung Brauner Fettzellen in viszeralem, weißen Fettgewebe durch fibroblast growth factor 8b

• Antragsteller: Privatdozent Dr. Tobias Fromme
• Fachliche Zuordnung: Ernährungswissenschaften ; Biochemie und Physiologie der Tiere
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 321208980

Braunes Fettgewebe (engl. brown adipose tissue, BAT) ist ein Organ, das Säugetiere mit der Fähigkeit zu zitterfreien Thermogenese ausstattet. In den Mitochondrien brauner Adipozyten ermöglicht Entkopplerprotein 1 (engl. uncoupling protein 1, Ucp1) den Wiedereintritt von Protonen aus dem Intermembranraum in die Matrix unter Umgehung der ATP-Synthase und damit die Entkopplung des Sauerstoffverbrauchs von der ATP-Produktion. Durch diesen Mechanismus wird die in Form des Protonengradienten gespeicherte Energie als Wärme freigesetzt. Braune Adipozyten sind nicht auf klassische BAT-Depots beschränkt, sondern durchziehen in unterschiedlicher Anzahl auch ansonsten weiße Fettgewebsdepots. Im laufenden Förderprojekt untersuchen wir die Fähigkeit des Wachstumsfaktors Fgf8b, Ucp1 exprimierende Zellen im weißen Fettgewebe zu rekrutieren. Ein wichtiges Ergebnis war die Identifizierung von Präadipozyten, nicht von reifen Adipozyten, als Quelle für das induzierte Ucp1-Transkript und -Protein. Nach unserem Kenntnisstand ist dies die erste veröffentlichte Beobachtung von Ucp1-Expression vor der terminalen Differenzierung in der Präadipozyten/Adipozytenlinie und stellt eine einzigartige Gelegenheit dar, hochgradig Ucp1-spezifische Transkriptionsregulatoren zu identifizieren und zu untersuchen, die nicht Teil der allgemeinen braunen Adipogenese Transkriptionsmaschinerie sind.Wir schlagen hier vor, ein umfassendes Verständnis dieses Modellsystems auf der regulatorischen, transkriptionellen und metabolischen Ebene zu erarbeiten. Auf dieser Grundlage kann es verwendet werden, um die spezifischen Komponenten der Ucp1-Expressionskontrolle außerhalb des klassischen Adipogenese- / Mitogenese-Netzwerks von Transkriptionsfaktoren zu untersuchen. Wir wollen alle Verbindungen der Signaltransduktion vom bereits identifizierten Rezeptor zum Ucp1-Genpromotor und -enhancer vollständig aufklären. Ein wichtiger Aspekt wird die Rolle von Laktat sein, das von Präadipozyten als Reaktion auf Fgf8b reichlich produziert wird und das gleichzeitig die Wirkung von Fgf8b auf den Ucp1-Promotor verstärkt. Eine gründliche Untersuchung des metabolischen Phänotyps und der Morphologie der Fgf8b-rekrutierten Zellen wird durch laufende Transkriptomanalysen ergänzt, um diesen einzigartigen Ucp1-exprimierenden Zelltyp vollständig zu charakterisieren.Zusammenfassend schlagen wir vor, ein tiefes Verständnis der zellulären Identität vormals weißer und brauner Präadipozyten zu gewinnen, die als Reaktion auf Fgf8b-Behandlung Ucp1 exprimieren. Die resultierenden, sehr ungewöhnlichen Zellen können als Schlüssel dienen zum Verständnis der spezifischen Transkriptionsregulation des Ucp1-Gens außerhalb des kanonischen adipogenen/mitogenen Transkriptionsfaktornetzwerks, von dem derzeit angenommen wird, dass es die Transkriptsignatur brauner Adipozyten dominiert.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen