Rolle angeborener lymphoider Zellen (ILC) und des Arylhydrocarbonrezeptors bei pulmonalen bakteriellen Infektionen

• Antragstellerin: Professorin Dr. Chiara Romagnani, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320429054

Lungenerkrankungen verusrsacht durch Infektionen mit Pseudomonas aeruginosa (P.aer.) stellen eine der Hauptursachen für Krankenhausaufenthalt und Mortalität dar, insbesondere bei immungeschwächten Personen und bei Patienten mit Mukoviszidose. Im intratrachealen Infektionsmodell mit P.aer kann die akute Immunantwort und Entzündung untersucht werden, die hauptsächlich durch das angeborene Immunsystem, speziell durch Neutrophile, vermittelt wird. Innherhalb von 96 Stunden nach Infektion ist das Bakterium bereits geklärt und die Entzündung aufgelöst. IL-17-vermittelte Immunantworten tragen angeblich zur Rekrutierung von Neutrophilen und zur Resistenz gegen P.aer. bei; die Quelle dieses Zytokins, sowie die Rolle der lungeneigenen lymphatischen Zelle (ILC) während der P.aer-Infektion sind jedoch unbekannt. S. Kaufmann (der Co-PI dieses Projekts in der ersten Förderperiode) zeigte, dass der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AhR) als Erkennungssensor für pigmentierte Virulenzfaktoren von P.aer. fungiert und dass eine Beeinträchtigung des AhR-Signalwegs die Bakterienlast, die Überlebensrate und Gewebeschäden während einer in vivo Infektion beeinflusst. Die für diesen Effekt verantwortlichen immunologischen Mechanismen haben jedoch erst begonnen, aufgeklärt zu werden. Das AhR-Signaling ist auch entscheidend für die Modulation der Differenzierung und Funktion von T-Zellen und ILCs und veranlasst uns, die Rolle des AhR-Signalings in ILCs während der P.aer-Infektion zu untersuchen.In der vorangegangenen Förderperiode haben wir die ILC-Reaktionen nach einer in vivo Infektion mit P.aer charakterisiert und die Auswirkungen der bedingten AhR-Deletion in verschiedenen Lymphozytenlinien bewertet. Wir konnten zeigen, dass die ILC3 und NKp46+-ILCs der Lunge beide während einer in vivo Infektion mit P.aer. aktiviert werden. Während jedoch RORgt-abhängige Lymphozyten, einschließlich ILC3, entbehrlich sind, hat die selektive Deletion des AhR-Signalings in NKp46+ ILCs schwere Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf und das Überleben zu späten Zeitpunkten nach einer P.aer-Infektion.Basierend auf diesen Daten nehmen wir an, dass NKp46+ ILC eine Rolle bei der späten Regulierung der Immunpathologie nach einer P.aer-Infektion spielen könnte. Um diese Hypothese zu testen, planen wir in der nächsten Förderperiode die Rolle von NKp46+ ILCs während der P.aer-Infektion aufzudecken und die zellinhärenten Signaturen zu definieren, die durch das AhR-Signaling in diesen Zellen etabliert wurden. Dieses Projekt wird es uns ermöglichen, die Rolle von ILCs bei pulmonalen bakteriellen Infektionen zu enthüllen und möglicherweise neue Targets für die Modulation von akuten Entzündungen und Gewebeschäden zu identifizieren.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells