Biomolekulare Charakterisierung des pigmentzellspezifischen NK Zellgedächtnisses

• Antragsteller: Professor Christoph Wilhelm, Ph.D., seit 3/2018
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320398819

Natürliche Killerzellen (NK Zellen) sind Zellen des angeborenen Immunsystems, die bei der Beseitigung von Virus-infizierten Zellen und Tumorzellen beteiligt sind. Bis vor kurzem glaubte man, dass die NK Zell Antwort sehr kurzlebig ist und limitiert auf fest bestehende Antwort-Strukturen. Dennoch wurde in den letzten Jahren immer stärker die Position vertreten, dass es bestimmte NK Zellen gibt, die Merkmale des adaptiven Immunsystems besitzen. Dazu zählt, dass sie ihre Antwort an die gegebene Situation anpassen können und sich an bestimmte Merkmale, auf die sie reagiert haben, auch noch über eine längere Zeitperioden hinweg erinnern können. Dies trifft bei Milz-NK Zellreaktionen gegen bestimmte Viren zu und vor allem bei Leber-NK-Zellantworten gegen Kontakt-sensibilisierende Stoffe (Haptene). Meine vorläufigen Ergebnisse mit dem Pigmentzell-spezifischen Kontakt-Sensibilisator Monobenzon zeigen, dass auch diese Verbindung eine Gedächtnis-NK Zellantwort auslöst. Ich habe herausgefunden, dass dies abhängig ist von im Gewebe-ansässigen Makrophagen, die im Lymphknoten wandern. Dieses Phänomen ist wiederum abhängig von dem durch Monobenzon ausgelösten Signal eines bestimmten Mustererkennungsrezeptors des angeborenen Immunsystem: Das NLRP3 Inflammasom. Indessen haben neue Studien festgelegt, dass NK Zellen, inklusive der Gedächtnis-NK Zellen, zu den angeborenen Lymphoidzellen (ILC) zählen. Dennoch sind die molekularen Mechanismen unklar, mit denen Gedächtnis-NK Zellen ihre Zielzelle erkennen und welche exakte Antigenstruktur sie erkennen. Die Monobenzon induzierten Pigmentzell-spezifischen Gedächtnis-NK Zellen (MIPS Gedächtnis NK Zellen) haben die sehr einzigartige Eigenschaft spezifisch auf autologe Pigmentzellen zu reagieren, auch die nicht Monobenzon-exponierte. Während normale Haptene breit gefächert reagieren und die angesprochenen Gedächtnis-NK Zellen nicht auf einen bestimmten Zelltyp spezialisiert sind, macht es die Zelltyp-Spezifizierung der MIPS Gedächtnis-NK Zellen zum ersten Mal möglich nähere Untersuchungen zu einer isolierte Gedächtnis-NK Zell Population zu machen, die auf einen bestimmten autologen Zelltyp reagiert. Mein Ziel in diesem Projekt ist es nachzuweisen, ob die MIPS Gedächtnis NK-Zellen eine antigene Determinante des Melanosom spezifisch erkennen. Noch wichtiger ist mir herauszufinden, ob die MIPS Gedächtnis NK-Zell Population molekulare Determinanten besitzt, die sie von naiven Gedächtnis NK-Zellen abgrenzt. Ich möchte zudem den exakten Phänotyp der MIPS Gedächtnis NK-Zellen ermitteln. Dies würde das erste Mal Einblicke in die Vorgehensweise von ILCs gewähren, mit denen sie körpereigenes Gewebe angreifen. Ein Prozess der möglicherweise an der Wurzel verschiedenster Autoimmunerkrankungen liegt. Die neuen Erkenntnisse könnten neue Wege in ILC-basierter Forschung der Entstehung von Autoimmunkrankheiten eröffnen. Ebenso könnten neue Forschungsfelder für der Anti-Tumor Immuntherapie basierend auf Auto-reaktiven ILC etabliert werden.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells
• Kooperationspartner: Professor Dr. Veit Hornung; Professor Dr. Michael Hölzel; Professor Dr. Jörg Vogel
• Ehemaliger Antragsteller: Dr. Jasper G. van den Boorn, bis 2/2018