Die Kontrolle von langlebigen ILC2 vermittelten pathologischen Immunantworten durch den Fettsäurestoffwechsel

• Antragsteller: Professor Christoph Wilhelm, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 320380384

Eine der großen gesellschaftlichen Herausforderungen in der westlichen Welt ist die dramatische Zunahme von chronisch entzündlichen Erkrankungen. Derartige Entzündungskrankheiten treten insbesondere an Gewebebarrieren auf und umfassen Allergien und Asthma in der Lunge. ‘Innate lymphoid cells‘ (ILC) sind eine Gruppe kürzlich entdeckter Immunzellen, die eine wesentliche Rolle bei der Aufrechterhaltung und Erneuerung von Gewebebarrieren spielen. Im gesunden Organismus üben ILC eine Schutzfunktion aus, wohingegen eine chronische Aktivierung von ILC zu einer pathophysiologischen Immunantwort führt, welche die Entstehung chronischer Entzündungsreaktionen fördert. Über die Ursachen, die zur Entwicklung chronischer Entzündungskrankheiten beitragen, ist bislang wenig bekannt. Allerdings wird die zunehmende Inzidenz dieser Erkrankungen in Zusammenhang mit Änderungen des Lebensstils in den westlichen Industrieländern wie zum Beispiel einer erhöhten und veränderten Nahrungsaufnahme in Verbindung gebracht. Im Zuge der ersten Förderperiode des SPP 1937 ist es uns gelungen, den Stoffwechsel von Typ 2 ILC (ILC2), welche eine maßgebliche Rolle bei der Entstehung von Asthma spielen, zu entschlüsseln. Hierbei nehmen die Zellen vermehrt Fette auf, welche in sogenannten Fetttröpfchen (lipid droplets) zwischengespeichert werden. Die Aufnahmefähigkeit hängt hierbei entscheidend von der Verfügbarkeit von Glukose ab. Des Weiteren konnten wir belegen, dass eine Umstellung des Stoffwechsels auf einen Fastenmodus durch Ketogene Nahrung und eine dadurch bedingte Reduktion von Zucker, die Entstehung von Allergien nahezu komplett unterbindet. Allerdings ist nicht klar, ob auch bestehende chronische Entzündungsreaktion durch eine Veränderung der Nahrung behandelt werden können. Deshalb wollen wir in diesem Versuchsvorhaben untersuchen, ob etablierte und bestehende von ILC2 vermittelte chronische Entzündungskrankheiten von in Fetttröpfchen gespeicherten Fettsäuren abhängig sind. Um diese Fragen zu beantworten, wollen wir a) die metabolische Regulation von langlebigen, ILC2 vermittelten allergischen Entzündungsreaktion der Lunge untersuchen und b) entschlüsseln, welche Rolle Interleukin-9 bei der Induktion dieser metabolischen Signalwege spielt. Weiter wollen wir c) die generelle Funktion des Lipidstoffwechsels für das Überleben sogenannter ‚memory-like’ ILC2 untersuchen und d) versuchen bestehende chronische Entzünden durch Ketogene und Vitamin A defiziente Diät im Mausmodel zu behandeln. Unser erklärtes Ziel ist es, durch die Untersuchungen der metabolischen Regulation von ILC2 im Kontext von allergischen Entzündungsreaktion, ein besseres Verständnis für das komplexe Zusammenspiel zwischen Ernährung und Immunsystem bei der Entstehung von chronischen Entzündungserkrankungen zu erlangen. Wir hoffen, dass es durch unsere Erkenntnisse möglich wird, der momentan stetig ansteigenden Krankheitsentwicklung durch neue Behandlungsmethoden und Prävention Einhalt zu gebieten.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1937: Innate Lymphoid Cells