Anpassungsprozesse des Knochens auf mechanische Belastung in einem Mausmodell für osteolytische Knochenveränderungen beim Multiplen Myelom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Franziska Jundt
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319916251

Knochen passen sich an veränderte Kraftbelastungen an und besitzen die Fähigkeit zur Selbstheilung und Selbsterneuerung. Diese anabolen Prozesse finden in Knochen statt, um ihre mechanischen Funktionen aufrechtzuerhalten. Lokale Anpassungsvorgänge von Knochen auf mechanische Belastungen können eindrucksvoll bei Athleten unter Trainingsbedingungen beobachtet werden. Mechanische Belastungen in Form von Krafttraining haben bei Krebspatienten gezeigt, dass sie die Knochenstruktur erhalten und Knochenschwund vorbeugen können. Präliminäre Daten in unserem MOPC315.BM Mausmodell für Knochenstrukturveränderungen bei Multiplen Myelomen zeigen, dass bereits bestehende osteolytische Läsionen unter mechanischer Belastung zurückgebildet werden. Multiple Myelome gehören zu den zweithäufigsten hämatologischen Neoplasien in den USA und in Europa mit charakteristischen osteolytischen Knochenstrukturveränderungen. Ziel dieses Projekts ist es, mechano-biologisch zu verstehen, wie mechanische Stimulation Remodeling-Prozesse im Tumor-Mikroenvironment in etablierten und erst entstehenden Knochenstrukturveränderungen bei Myelomen beeinflusst. Unsere Ergebnisse helfen uns zu beurteilen, wie effektiv mechanische Stimulation als anabole Therapie zur Behandlung von Knochenstrukturveränderungen in Myelomen eingesetzt werden kann. Unsere Hypothese ist, dass mechanische Stimulation den Knochenaufbau fördert und den Knochenabbau reduziert, indem Knochen-assoziierte Remodeling-Signalwege (RANK/RANKL oder Wnt) aktiviert werden, die von Myelomzellen im Knochen ausgeschaltet worden sind. Wir untersuchen, ob der Knochen abbauende Signalweg Notch in die Mechanotransduktion nach mechanischer Belastung eingreift. Wir werden spezifisch untersuchen, wie mechanische Belastung allein und in Kombination mit der Blockade von Notch die Knochenumbauprozesse beim Multiplen Myelom kontrolliert. Für die Analyse der Mechanotransduktion in vitro verwenden wir ein Bioreaktor-System im kleinen Maßstab, bei dem humane mesenchymale Stammzellen und Myelomzellen ko-kultiviert und mechanischer Belastung ausgesetzt werden. Nicht-invasive kontrollierte mechanische Belastung wird zudem in vivo auf die Tibiae von Mäusen ausgeübt, bei denen sich entweder osteolytische Knochenveränderungen bereits entwickelt haben oder bei denen diese gerade entstehen. Wir charakterisieren die strukturellen Remodeling-Prozesse unter mechanischer Belastung durch longitudinale micro-CT-Untersuchungen in vivo sowie durch konventionelle histomorphometrische Analysen. Die molekularen Mechanismen dieser Remodeling-Prozesse im Knochen werden durch histologische, biochemische und molekulargenetische Methoden analysiert. Die Ergebnisse dieser Studie leisten einen Beitrag zum grundsätzlichen Verständnis der mechano-biologischen und molekularen Mechanismen anaboler Anpassungsprozesse bei Knochenstrukturveränderungen und ermöglichen die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei Multiplen Myelomen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Kooperationspartnerin: Professorin Bettina Willie, Ph.D.