Einfluss von Checkpoint-Inhibitoren auf virus-spezifische T-Zellrezeptorrepertoires

• Antragstellerin: Dr. Anke Kraft
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319609257

Chronische Infektionen und Krebs stellen ein großes medizinisches Problem dar. Die Entwicklung von dysfunktionalen und erschöpften ("exhaustion") T-Zellantworten assoziiert mit stark erhöhter Expression von costimulatorischen Molekülen bzw. Checkpoint-Proteinen (z.B. PD-1 und CTLA-4) ist charakteristisch für chronische Virusinfektionen und Krebs. In den letzten Jahren wurden monoklonale Antikörper, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren entwickelt, die bereits für die Krebsbehandlung im Menschen zugelassen wurden (z.B. Nivolumab, Pembrozumab und Ipilimimab). Auch in chronischen Virusinfektionen konnte gezeigt werden, dass durch die Gabe von Checkpoint-Inhibitoren funktionelle virusspezifische T-Zellantworten generiert werden mit dem Erfolg der Viruslastreduktion oder Ausheilung. Trotz der vielversprechenden Erfolgsansätze dieser Therapie ist der Mechanismus für den stark variablen Behandlungserfolg weitgehend unklar. Desweiterem ist die Frage offen, welchen immunologischen Einfluss diese durch die Behandlung wiederhergestellte funktionelle T-Zellenantwort auf homologe und heterologe Virusinfektionen und der Entwicklung von Autoimmunerkrankungen haben könnte. In diesem Antrag stelle ich die Hypothese auf, dass die Inhibition der Checkpoint-Proteine in chronischen Virusinfektionen zu einer Veränderung des virusspezifischen T-Zellrezeptorrepertoires führen kann. Dieses kann Auswirkungen auf Immunantworten gegen nachfolgende homologe und nicht-homologe (heterologe) Virusinfektionen führen. Um diese Hypothesen zu belegen, werden die gut charakterisierten Mausmodelle Lymphocytic Choriomeningitisvirus (LCMV) und Pichindevirus (PV) verwendet. Nach Therapie von persistierend LCMV infizierten Mäusen mit Antikörpern gegen die Checkpoint-Proteine PD-L1 und CTLA-4 wird die Vielfältigkeit, die Epitope-Hierarchie und die Fitness der wiederhergestellten LCMV-spezifischen T-Zellantwort einschließlich des T-Zellrezeptorrepertoires und des Effektor/Gedächtnis-Phänotyps untersucht. Zur Untersuchung der immunologische Auswirkung dieser wiederhergestellten T-Zellantwort auf homologe und heterologe Infektionen, werden die Mäuse mit homologem LCMV oder heterologen PV nach Behandlungsende infiziert. Die in Rahmen dieses Antrages neu erworbenen Erkenntnisse werden dazu beitragen, den Mechanismus hinter den variablen Behandlungserfolg mit Checkpoint-Inhibitoren, sowie deren langfristige Vorteile und Risiken zu verstehen. Diese Erkenntnisse sind von hoher klinischer Relevanz für aktuelle Therapien (insbesondere der personalisierte Medizin) und Studien mit Checkpoint-Inhibitoren in Menschen. Im Besonderen, welche Auswirkung die modulierte T-Zellantwort auf Reinfektionen und auf die potentielle Entwicklung von Autoimmunerkrankungen hat.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Kooperationspartner: Professor Dr. Markus Cornberg