Hyperurikämie und Kristall-induzierte Nephropathien

• Antragstellerin: Dr. Stefanie Steiger
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 319531248

Die Harnsäure (HS) ist das Endprodukt des Purinstoffwechsels beim Menschen und höheren Primaten. Andere Säugetiere können die HS mittels des Enzym Uricase weiter zu wasserlöslichem Allantoin abbauen. Bei Menschen und höhere Primaten traten jedoch während der Evolution Mutationen im Uricase-Gen auf, die das Enzym funktionsunfähig machten und zu erhöhten Serum HS-spiegeln führten. Die Hyperurikämie (HU) ist definiert durch einen HS-spiegel von >6.8 mg/dl und entsteht entweder durch eine HS Überproduktion, verminderte Exkretion, oder beidem. Eine persistierende HU ist für die Pathogenese von Krankheiten wie dem Lesch-Nyhan-Syndrom, der Gicht und Nierensteinerkrankung von zentraler Bedeutung. Epidemiologische Daten zeigen eine Assoziation zwischen HU und kardiovaskulären Erkrankung, Adipositas oder chronischer Nierenerkrankung. Die molekularen Mechanismen, die in diesen Zusammenhängen eine Kausalität implizieren könnten, blieben jedoch ungewiss. Kristalle, einschließlich Kalziumoxalat- und HS-Kristalle, wirken als ein Gefahrensignal. Sie können eine Entzündungsreaktion auslösen, die mit der Rekrutierung von Leukozyten, der Bildung von NETs und Fibrose einhergeht – z.B. bei Patienten mit Gichtarthritis, Nephrokalzinose oder HS-Kristall-induzierter Nephropathie. Die allgemeine funktionelle Bedeutung der HS in vitro und in vivo bleibt jedoch kontrovers, da ein geeignetes Tiermodell fehlt und klinisch irrelevante HS-Konzentrationen für in vitro Experimente verwendet werden. Im Rahmen dieser DFG Sachbeihilfe habe ich in den letzten drei Jahren ein neuartiges Mausmodell zur HU mit und ohne Nierenerkrankung etabliert, das die HU beim Menschen genauer nachahmt. Dieses Tiermodell wurde verwendet, um die immunmodulatorische Wirkung der HU bei steriler Entzündung und akuter Nierenschädigung sowie die Rolle renaler HS-Kristallgranulomen auf die Progression der Niereninsuffizienz genauer zu untersuchen. Ziel ist es nun einen Folgeantrag dieses DFG Projekts zu beantragen um die aktuellen Forschungsthemen innerhalb der nächsten 12 Monate fertigzustellen und abzuschließen. Die spezifischen Ziele lauten wie folgt: 1. Identifizierung intrazellulärer Signalwege, die durch die HS in humanen Monozyten verändert werden; 2. Untersuchung der Rolle von HS in humanen Makrophagen in Bezug auf Mitochondrienfunktion und Entzündung bei akuter Schädigung in vitro; 3. Durchführung von Einzelzell-RNA-Sequenzierung von Immunzellen von Mäusen mit renalen HS-Kristallgranulomen; 4. Untersuchung des Einflusses des genetischen Hintergrunds auf die renale Kalziumoxalatkristallbildung in vivo; und 5. Züchten Uox-defizienter Mäuse mit Alb-creERT2 Mäusen um ein induzierbaren Uricase-Deletionssystem (Uox-Gen) zu erzeugen. In diesem Zusammenhang wird ein detailliertes Verständnis der zellulären und molekularen Mechanismen nicht nur ein umfassendes Wissen über die Pathogenese liefern, sondern auch therapeutische Ansätze für HU und Kristall-bedingte Erkrankungen unterstützen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen