Die Rolle des EMT-Aktivators Zeb1 im Tumorstroma während der Darmkrebsprogression

• Antragsteller: Professor Dr. Thomas Brabletz; Privatdozent Dr. Henner Farin
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Metastasierung hängt von einer (transienten) Aktivierung von Eigenschaften ab, die Disseminierung ermöglichen. Die zugrunde liegenden (epi-)genetischen Veränderungen sind jedoch nur teilweise bekannt. Der TGFb-Signalweg spielt sowohl eine pro-tumorigene als auch reprimierende Funktion bei der Progression von Darmkrebs. Während eines frühen Krebsstadiums wird die Tumorsuppressorfunktion durch einen ausgeprägten wachstumshemmenden Effekt auf Epithelzellen vermittelt. Im Zuge der Tumorevolution trägt der TGFb-vermittelte epithelial-mesenchymale Transition (EMT), z.B. durch die Induktion des transkriptionellen Schlüsselregulators Zeb1, zur malignen Progression bei. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass ein TGFb-induziertes Genexpressionsprofil in stromalen Fibroblasten als Indikator für aggressive Darmkrebsformen dienen kann. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass TGFb-Aktivierung des Stromas einen pro-metastatischen Phänotyp in Darmkrebszellen auslösen kann. Unbekannt ist jedoch, welche stromalen Faktoren diesen Invasionsphänotyp vermitteln und welche genetischen Darmkrebs-Subtypen für diese Einflüsse empfänglich sind. In unsere Vorarbeiten konnte gezeigt werden, dass Zeb1 die Expression von löslichen Signalmolekülen und Zytokinen kontrolliert und zudem stark im invasiven Stroma von aggressiven Tumoren exprimiert wird. Forschungsgegenstand dieses Projektes ist die Rolle von Zeb1 in der epithelial-mesenchymalen Wechselwirkung, wobei gewebsspezifische Knock-out Maus-Modelle und Ko-Kultur/Transplantation von Darmkrebs-Organoiden zum Einsatz kommen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis