Tumormikromilieu-abhängige angiokrine Tumorsuppression im kolorektalen Karzinom

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Elisabeth Naschberger; Professor Dr. Michael Stürzl
• Fachliche Zuordnung: Allgemein- und Viszeralchirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Das kolorektale Karzinom (KRK) ist weltweit eine der häufigsten malignen Erkrankungen. Indem wir zelluläre Gedächtnisprozesse isolierter Tumorendothelzellen ausnutzten, fanden wir in der zurückliegenden Förderperiode, dass das matrizelluläre Protein SPARCL1 ein angiokriner Tumorsuppressor im KRK ist. Im KRK-Gewebe war die SPARCL1-Expression vorwiegend in Zellen von Blutgefäßen nachweisbar. Hierbei war sie besonders ausgeprägt in Tumoren, die ein Th1-Tumormikromilieu aufwiesen, das mit verbesserter Prognose der Patienten assoziiert ist. Funktionelle Analysen zeigten, dass die SPARCL1-Expression in konfluenten quieszenten Endothelzellen induziert wird und die Endothelzellquieszenz steuert, indem das Protein die Proliferation, Migration und Sprossung der Zellen hemmt. In menschlichen KRK-Geweben und in Mausmodellen war die SPARCL1-Expression eng mit verminderter angiogener Aktivität und vollständig ausgereiften Gefäßen assoziiert. Darüber hinaus wurde SPARCL1 von quieszenten Endothelzellen sekretiert und hemmte die Migration muraler Zellen und die Proliferation von KRK-Tumorzellen. Dieser Befund legte nahe, dass SPARCL1 ein angiokriner Tumorsuppressor im KRK ist und zur verbesserten Prognose beiträgt, die mit einem Th1-Tumormikromilieu assoziiert ist. Ausgehend von diesen Befunden wurden für das geplante Projekte zwei zentrale Ziele definiert: (1) die Charakterisierung der Signalkaskade, welche die anti-tumorigenen Wirkungen von SPARCL1 in Stroma- und Tumorzellen steuert und (2) die Analyse von tumormikromilieuabhängigen anti-tumorigenen Effekten von SPARCL1 in experimentellen KRK-Modellen. Es wird erwartet, dass die molekulare Analyse der SPARCL1-gesteuerten Tumor- und Stromazellplastizität neue Einblicke in wirtsabhängige Effekte auf Prognose, Therapieansprechen und Resistenzbildung im KRK liefert.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis