Analyse und funktionelle Beeinflussung der gegenseitigen Wechselwirkung zwischen pSTAT3high Tumorfibroblasten und Tumorzellen bei Darmkrebs

• Antragsteller: Professor Clemens Neufert, Ph.D.; Professor Dr. Markus F. Neurath
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 280163318

Darmkrebs (KRK) gehört zu den häufigsten Tumorerkrankungen, und die Therapiemöglichkeiten von KRK sind noch begrenzt. Die Bedeutung von Cancer assoziierten Fibroblasten (CAFs) als wichtiger Bestandteil des Tumormikroenvironment (TME) wird zunehmend erkannt. In der ersten Förderperiode konnten wir in einem murinen Modell von Darmtumoren (AOM/DSS) eine kritische Rolle der pSTAT3-Aktivierung in ColVI+-Fibroblasten nachweisen. Die potenzielle Relevanz für die Erkrankung beim Menschen wurde durch die Beobachtung unterstrichen, dass eine erhöhte stromale STAT3-Aktivierung bei humanem Darmkrebs mit einem reduzierten Gesamtüberleben der Patienten in einer Gruppe von 375 Individuen verbunden war. Weitere Studien sind geplant, die die Vorteile der Tumororganoid-Methodik unter Verwendung primärer menschlicher KRK-Organoide sowie gentechnisch veränderter Mausorganoide in Kombination mit STAT3-modulierten Fibroblasten nutzen. Ziel dieses Forschungsprojektes ist es, die folgenden wissenschaftlichen Fragen zu beantworten: 1. Welche molekularen Eigenschaften auf zellulärer Ebene hat das Tumorstroma in KRK mit hohem pSTAT3 in CAFs? 2. Wie verändern CAFs und die STAT3-Aktivierung in CAFs die Entwicklung von primären menschlichen Tumororganoiden und entsprechenden gentechnisch veränderten Mausorganoiden in vitro? 3. Wie beeinflussen CAFs und die STAT3-Aktivierung in CAFs das Wachstum von primären menschlichen Tumororganoiden und entsprechenden gentechnisch veränderten Mausorganoiden in vivo? 4. Wie verändern CAFs und die STAT3-Aktivierung in CAFs den Cross-Talk zwischen Lymphozyten und Tumorzellen in KRK?Unser Projekt soll die wechselseitige Beeinflussung zwischen pSTAT3-high CAFs, Lymphozyten und KRK-Organoiden im TME von KRK analysieren. Somit zielt unsere wissenschaftliche Arbeit darauf ab, die Rolle von STAT3 in Fibroblasten für die Prägung des Tumormikromilieus und das Krebswachstum besser zu verstehen, was die Grundlage für die Entwicklung neuer Therapiestrategien bei KRK bilden könnte.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 2438: Cell Plasticity in Colorectal Carcinogenesis