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Projekt
Desmoglein-abhängige Signalkomplexe beim Pemphigus
Antragsteller
Professor Dr. Jens Waschke
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung von 2016 bis 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 289113135
Die Bindung Desmoglein-spezifischer IgG-Autoantikörper an desmosomale Proteine epidermaler Keratinozyten induziert verschiedene Signalwege. In der ersten Förderperiode von PEGASUS haben wir festgestellt, dass die Signalwege mit den Autoanikörperprofilen gegen Dsg1 und Dsg3 korrelieren und die Hypothese entwickelt, dass die Muster an beteiligten Signalwegen den klinischen Phänotyp der Pemphigus-Erkrankung bei einzelnen Patienten bestimmen könnten. Daher wollen wir in der zweiten Förderperiode die Bedeutung der von Dsg1 und Dsg3 regulierten Signalwege für die Blasenbildung klären und die zugrunde liegenden Mechanismen genauer charakterisieren. Für Dsg1-vermittelte Signalwege haben wir neben Ca2+ als Aktivator von PKC auch ERK und für Dsg3-kontrollierte Mechanismen Src und EGFR als für den Adhäsionsverlust wichtig identifiziert. p38MAPK kann dagegen wohl durch Antikörper gegen Dsg1 und Dsg3 aktiviert werden. Wie bereits für p38MAPK weitgehend abgeschlossen, soll für die übrigen durch Dsg1 und Dsg3 koordinierten Signalkomplexe beschrieben werden, wie sie die Verankerung des Zytoskeletts sowie Neubildung und Abbau der Desmosomen steuern und werden dazu unter anderen z.T. neu entwickelte humane ex vivo-Modelle für Haut und Schleimhaut einsetzen, die mit Elektronenmikroskopie und STED-Mikroskopie ultrastrukturell untersucht werden sollen. Da wir eine cAMP-Erhöhung als endogenen protektiven Mechanismus zur Reduktion des Haftungsverlustes identifiziert haben, werden wir die zugrunde liegenden Mechanismen sowie das therapeutische Potential des PDE4-Inhibitors Apremilast untersuchen. Die hierbei erlangten Erkenntnisse sind entscheidend für das Verständnis der molekularen Mechanismen in der Pemphigus-Pathogenese und können zur Entwicklung neuer therapeutischer Ansätze beitragen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
