Validierung von ADAM8 als therapeutisches Zielmolekül in hoch-invasiven Tumoren und bei der Metastasierung

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg-Walter Bartsch
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie ; Biochemie ; Hämatologie, Onkologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318768680

In hochinvasiven Tumorentitäten ist die Behandlung aufgrund von stark infiltrierenden Tumorzellen und der frühen Metastasenbildung immer noch eine große Herausforderung. ADAM8, ein Metalloprotease-Disintegrin, wurde als ein wichtiges Protein bei der Infiltration von Tumorzellen und bei der Metastasierung identifiziert. Mit diesem Projektantrag beabsichtigen wir, die Rolle von ADAM8 in der Tumor-Mikroumgebung des dreifach-negativen Brustkrebs zu analysieren. Dazu fokussieren wir unsere Forschung auf die Rolle von extrazellulären Vesikeln (EVs), die von Tumorzellen freigesetzt werden und einen Einfluss auf stromale Immunzellen (Makrophagen, Neutrophile) und auf Endothel-Zellen etwa durch Regulation der transendothelialen Migration haben können. Die EV-basierte Kommunikation von Tumorzellen mit Stroma- und Endothel-Zellen soll in Abhängigkeit von ADAM8 untersucht werden. Dazu werden sowohl proteomische und genomische Analysen durchgeführt, um die Zusammensetzung der EVs ADAM8-abhängig zu untersuchen und essentielle EV-induzierte Signalwege zu identifizieren. Weil ADAM8 wichtig für die Transmigration von Neutrophilen durch Endothelien ist, wollen wir die ADAM8-abhängige Funktion von Neutrophilen im Hinblick auf die Regulation der Lipocalin-2 Expression und der extrazellulären MMP-9 Aktivität untersuchen. Darüberhinaus wollen wir die funktionelle Bedeutung ADAM8 in Neutrophilen untersuchen, da mit Myosin 1f ein ADAM8 Interaktionspartner identifiziert wurde, der die Migrationsfähigkeit von Neutrophilen reguliert. Da ADAM8-positive Neutrophile auch in Hirnmetastasen von Brustkrebs identifiziert wurden, soll die funktionelle Rolle von ADAM8 bei der frühen Metastasierung analysiert werden, wenn Neutrophile bei der Transmigration von Tumorzellen durch Endothelien in das distante Gewebe essentiell sind. Aufgrund der signifikanten Funktionen von ADAM8 für das Tumorwachstum und für die Transmigration von Tumor-assoziierten Neutrophilen soll eine ADAM8-inhibitorische Strategie entwickelt werden, bei der ADAM8 spezifisch in der Funktion durch Antikörper oder Monobodies gehemmt werden kann. Nach Screening von geeigneten Kandidaten sollen diese in einem in vivo Tumormodell der Maus in einem neoadjuvanten und adjuvanten Therapie-Schema getestet werden. Der Wirk-Mechanismus von ADAM8-Inhibitoren soll dadurch charakterisiert werden, dass die biochemischen Effekte von ADAM8 im Hinblick auf Tumorwachstum und Metastasierung analysiert werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen