Eine neue Form der episodischen Ataxie als Folge einer RIM4-abhängigen Synaptopathie: molekulare Mechanismen und veränderte Netzwerkfunktion

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. Dirk Dietrich; Professorin Dr. Susanne Schoch McGovern
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318583703

Dieses Forschungsprojekt zielt darauf ab, die Funktion des weniger untersuchten Mitglieds der RIM-Familie, RIM4, zu klären, von dem wir gezeigt haben, dass es eine entscheidende Rolle in den Purkinje-Zellen (PC) des Kleinhirns spielt. Erste Ergebnisse zeigten, dass RIM4-Knockout (KO)-Mäuse schwere motorische Beeinträchtigungen aufweisen, die bei KOs anderer RIM-Isoformen nicht beobachtet werden, was auf eine einzigartige Funktion von RIM4 schließen lässt. Detaillierte Analysen ergaben keine signifikanten präsynaptischen Veränderungen bei der Deletion von RIM4, sondern deuteten eher auf eine somatodendritische Funktion in PCs hin. Die Deletion von RIM4 in PCs führte zu unterentwickelten Dendriten, veränderter intrinsischer Erregbarkeit und verringerter tonischer Feuerungsfrequenz, was zu einem verringerten inhibitorischen Tonus auf Neurone der tiefen Kleinhirnkerne und spontanen motorischen Episoden führte. Dieser Phänotyp ähnelt stark der paroxysmalen nicht-kinesigenen Dyskinesie (PNKD) bei menschlichen Patienten und dem Phänotyp von Mäusen, die ein mutiertes PNKD-Protein exprimieren, von dem wir jetzt berichten, dass es stärker an RIM4 bindet. Auf der Grundlage dieser Beobachtungen stellen wir die Hypothese auf, dass mutiertes PNKD RIM4 sequestriert, was einen RIM4-Mangel induziert und zu einer ähnlichen motorischen Dysfunktion führt. Das Projekt verfolgt mehrere Ziele: die Identifizierung von RIM4-Sequenzen, die für die PC-Funktion und das normale motorische Verhalten entscheidend sind, die Definition seiner subzellulären Lokalisierung, die Analyse von RIM4-abhängigen Signalveränderungen mittels eines multi- und trans-omics Ansatzes und die Untersuchung des zeitlichen Verlaufs von Veränderungen bei RIM4-Mangel. Darüber hinaus werden ein neuer pathophysiologischer Mechanismus der PNKD, der auf einer Induktion eines RIM4-Mangels beruht, sowie Gentherapieansätze für PNKD getestet.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen