Rolle von Ryanodinrezeptor Ca2+ Kanälen bei adaptativen Gefäßprozessen

• Antragsteller: Professor Dr. Maik Gollasch; Dr. Mario Kaßmann
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318527103

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind die häufigste Todesursache weltweit und Bluthochdruck ist der Hauptrisikofaktor. Widerstandsarterien können ihren Gefäßdurchmesser unabhängig von Druck und Strömung (Fluss) anpassen. Ryanodinrezeptoren (RyRs) sind wichtige Ca2+ Freisetzungskanäle in Myozyten, die die Kontraktilität regulieren. VSMCs exprimieren drei verschiedene RyR Isoformen (RyR1, 2, 3), deren Funktion weitgehend unbekannt ist. Wir haben Tamoxifen-induzierbare glattmuskelzell (SM)- spezifische RyR2-defiziente Mäuse hergestellt. Wir werden die Hypothese prüfen, ob RyR2 eine spezifische Rolle bei der elementaren Ca2+ Signaltransduktion und adaptiven Gefäßreaktionen auf vaskulären Druck und/oder Blutfluss spielen. Mittels SM RyR2 defizienter Mäuse werden wir die Rolle von RyR2 bei der lokalen (Calcium Sparks) und globalen Ca2+ Signaltransduktion in der arteriellen glatten Muskulatur studieren. Neben Cav1.2-L-Typ-Kanälen, gibt es zusätzliche Ca2+-Einstromwege (z.B. Cav3.2, TRPC6-Kanäle) für die Freisetzung von Ca2+-Sparks. Es ist ungeklärt, welche Rolle diese Signalkomponenten spielen und auf welche Weise sie zum Auslösen der Ca2+-Sparks beitragen. Konfokales Ca2+ Imaging und Patch-Clamp-Untersuchungen an isolierten Gefäßmuskelzellen, Myographie und Videomikroskopie an isolierten Arterien sowie Versuche zur Rekrutierung von Kollateralarterien, zum Durchfluss- und ischämisch vaskuläres Remodeling und Blutdruckmessungen werden durchgeführt. Unsere Untersuchungen haben das Ziel, eine spezifische Beteiligung von RyR2 bei der Genese von glattmuskulären Ca2+ Sparks aufzuklären, die bedeutsam für die myogene Gefäßkonstriktion und arterielle Gefäßadaptation von Widerstandsarterien auf Veränderung des intravasalen Drucks, jedoch nicht des Blutflusses, sind. Die Rolle der CaV3.2/TRPC6-RyR2-Achse wird bei diesen Prozessen abgeklärt. Unsere Arbeiten werden neue Erkenntnisse über grundlegende adaptive Mechanismen der arteriellen Compliance bei Bluthochdruck und anderen chronischen Gefäßerkrankungen erbringen und zur Identifizierung neuartiger therapeutischer Zielstrukturen beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen