Bedeutung von PYHIN-Proteinen für die Restriktion, Ausbreitung und Latenz von Retroviren

• Antragsteller: Professor Dr. Frank Kirchhoff
• Fachliche Zuordnung: Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 318211614

Mit Hilfe evolutionsbiologischer Genomanalysen sowie Transkriptom- und Protein-Interaktionsdaten konnten wir das Interferon-induzierbare Protein 16 (IFI16) als potenziellen antiretroviralen Restriktionsfaktor identifizieren. Umfangreiche Mutations- und Funktionsanalysen während der ersten Förderperiode dieses SPP zeigten, dass IFI16 die Verfügbarkeit und Funktion des Transkriptionsfaktors Sp1 reduziert um HIV-1 und andere Retroviren unabhängig von einer Interferon-Induktion zu hemmen. Die antivirale Aktivität und Sp1-Interaktion erfordern die N-terminale Pyrin-Domäne und eine nukleäre Lokalisation von IFI16, nicht jedoch die DNA-bindenden HIN-Domänen. Interessanterweise sind Viren des Subtyps C, die für etwa die Hälfte aller HIV-1-Infektionen weltweit verantwortlich sind, relativ resistent gegenüber IFI16 und weniger abhängig von Sp1 als andere HIV-1 Subtypen. Darüber hinaus deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass IFI16 die Aufrechterhaltung der Latenz von HIV 1 begünstigt und die Replikation von LINE-1 Retrotransposons hemmt. IFI16 ist nur eines von fünf human PYHIN-Proteinen. Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass zwei weitere Mitglieder dieser Familie (MNDA und IFIX) die antivirale Aktivität von IFI16 teilen. Experimente in Knockout-Mäusen zeigten außerdem, dass PYHIN-Proteine die Replikation von Retroviren in vivo unabhängig von einer Interferon-Induktion hemmen. Insgesamt belegen unsere Ergebnisse eine wichtige Rolle von PYHIN-Proteinen in der angeborenen Immunabwehr gegenüber viralen Pathogenen. Viele Fragen zu den zugrunde liegenden Mechanismen und zur Relevanz von PYHIN-Proteinen für die Restriktion von Retroviren bleiben jedoch offen. In der zweiten Förderperiode werden wir daher den genauen Mechanismus der Hemmung von Sp1 durch IFI16 definieren und die daraus folgenden Konsequenzen für Sp1-abhängige Expression zellulärer Gene analysieren. Außerdem wollen wir klären, warum Subtyp C HI-Viren gegen IFI16 resistent sind und herausfinden welche Rolle IFI16 und Sp1 für die Latenz von HIV spielen. Darüber hinaus werden wir den Einfluss von PYHIN-Proteinen auf die Aktivität endogener Retroelemente analysieren. Schließlich werden wir kooperative Studien durchführen, um die Relevanz von PYHIN-Proteinen für die retrovirale Restriktion in vivo zu bestimmen. Unsere Ergebnisse werden klären, ob PYHIN-Proteine eine Schlüsselrolle beim Silencing exogener Retroviren und endogener Retroelemente spielen.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1923: Innate Sensing and Restriction of Retroviruses