Gene-Environment-Interactions in Depressive Disorders - a Community based Study
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Gen-Umwelt Interaktionen (GxE) stellen bei der Erforschung der Ursachen depressiver Erkrankungen ein wichtiges Forschungsgebiet dar. Psychosoziale Stressoren werden auf ihre Wechselwirkung mit biologischen Faktoren (z.B. Gene) untersucht und die jeweilige Assoziation zu depressiven Erkrankungen analysiert. Wir untersuchten die funktionellen Polymorphismen der Promoterregion des Serotonin-Transporter Gens (5-HTTLPR) und des Brain Derived Neurotrophic Factors (BDNF) Gens auf ihre differenzielle Interaktion mit „Kindheitstraumata“ bzw. „adulte“ Stressoren bezüglich depressiver Störungen. Hierzu wurden n=2400 Probanden der Study of Health in Pomerania (SHIP) im Rahmen der LEGENDE Studie ausführlich psychometrisch charakterisiert. In einer neuen Kohortenstudie in Greifswald (SHIP-TREND, n=4422) konnten wir zusätzlich wichtige Erhebungsinstrumente aus LEGENDE implementieren. Wir konnten zeigen, dass der SS-Genotyp des 5-HTTPLR bei erheblicher Traumatisierung in der Kindheit und im Erwachsenenalter mit erhöhten Depressionswerten assoziiert ist. Ebenso konnten wir zeigen, dass der SS-Genotyp in Interaktion mit dem Val/Val Genotyp des BDNF aber nicht in Gegenwart des BDNF Met Alleles mit Depression assoziiert ist. Überraschend waren Befunde, dass das S-Allel des 5-HTTLPR nicht in jeder Bedingung auch das Risikoallel darstellt. Vielmehr könnten wir zeigen, dass der LL-Genotyp z.B. bei der Posttraumatischen Belastungsstörung ein klarer Risikomarker war und dass S-Allelträger höhere Resilienzwerte in Abhängigkeit von der sozialen Unterstützung aufwiesen als LL-Genotypträger. Des Weiteren konnten wir innerhalb der hormonellen Stressachse des Körpers protektive Genvarianten des CRHR1 Gens und Risikovarianten des FKBP5 Gens identifizieren bzw. bestätigen. Aufgrund der Verfügbarkeit genomweiter Daten unserer Probanden (>1 Mio. Genvarianten pro Proband) konnten wir uns an internationalen Meta-Analysen zur Risikogensuche für depressive Erkrankungen beteiligen. In diesem direkten Assoziationsansatz konnten allerdings noch keine Risikomarker eindeutig identifiziert werden. Eine Fortführung dieser GWAS-Analysen ist in der Durchführung. Hierbei werden neben einer Vergrößerung der Stichproben neue Analysemethoden verwendet, z.B. gemeinsame Analyse aller Probanden in einem Modell ohne die Notwendigkeit einer Meta-Analyse. Den genomweiten Ansatz haben wir auch im Rahmen von Gen-Umwelt Interaktionsanalysen verwendet. Hierbei haben wir 2 Stichproben der SHIP Studie meta-analysiert. Diese Ergebnisse wurden mit Ergebnissen der GWAS zu Depression abgeglichen. Hierbei zeigten sich keine statistisch signifikante Überlappungen der Genbefunde. D.h., dass es sich um distinkte Befunde handelt und dass z.B. direkte Genassoziationen nicht hinweisend dafür sind, dass sich hinter diesen Genvarianten umweltsensible Pathways befinden. Aktuell arbeiten wir daran, unsere genomweiten GxE Befunde zu replizieren und in biologischen Pathway-Analysen besser zu verstehen. Aufgrund von Ganzkörper-MRT Analysen in SHIP werden wir zukünftig in der Lage sein, mögliche hirnstrukturelle Korrelate von Gen-Umwelt-Interaktionen zu untersuchen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2009). Serotonin Transporter Gene (SLC6A4) Promoter Polymorphisms and the Susceptibility to Posttraumatic Stress Disorder in the General Population. American Journal of Psychiatry 166(8):926-33
Grabe HJ, Spitzer C, Schwahn C, Marcinek A, Frahnow A, Barnow S, Lucht M, Freyberger HJ, John U, Wallaschofski H, Völzke H, Rosskopf D
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(2010). Childhood Maltreatment, the Corticotropin-Releasing Hormone Receptor Gene and Adult Depression in the General Population. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 153B(8):1483-93
Grabe HJ, Schwahn C, Appel K, Mahler J, Schulz A, Spitzer C, Fenske K, Barnow S, Lucht M, Freyberger HJ, John U, Teumer A, Wallaschofski H, Nauck M, Völzke H
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(2011) Moderation of Adult Depression by a Polymorphism in the FKBP5 Gene and Childhood Physical Abuse in the General Population. Neuropsychopharmacology 36(10):1982-91
Appel K, Schwahn, C, Mahler J, Schulz A, Spitzer C, Fenske K, Stender J, Barnow S, John U, Teumer A, Biffar R, Nauck M, Völzke H, Freyberger HJ, Grabe HJ
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(2011). Update on the 2005 paper: Moderation of mental and physical distress by polymorphisms in the 5-HT transporter gene by interacting with social stressors and chronic disease burden. Molecular Psychiatry 16(4):354-6
Grabe HJ, Schwahn C, Appel K, Mahler J, Schulz A, Spitzer C, Barnow S, John U, Freyberger HJ, Rosskopf D, Völzke H
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(2012) Genetic Epistasis between the Brain-Derived Neurotrophic Factor Val66Met Polymorphism and the 5-HTT Promoter Polymorphism moderates the Susceptibility to Depressive Disorders after Childhood Abuse. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 36(2):264-70
Grabe HJ, Schwahn C, Mahler J, Appel K, Schulz A, Spitzer C, Fenske K, Barnow S, Freyberger HJ, Teumer A, Petersmann A, Biffar R, Rosskopf D, John U, Völzke H
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(2012) Moderation of Adult Depression by the Serotonin Transporter Promoter Variant (5-HTTLPR), Childhood Abuse and Adult Traumatic Events in a General Population Sample. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet (3):298-309
Grabe HJ, Schwahn C, Mahler J, Schulz A, Spitzer C, Fenske K, Appel K, Barnow S, Nauck M, Schomerus G, Biffar R, Rosskopf D, John U, Völzke H, Freyberger HJ
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A Genome-Wide Association Study of Depressive Symptoms. Biological Psychiatry 2013
Hek K, Demirkan A, Lahti J, Terracciano A, Teumer A, Cornelis MC, Amin N, Bakshis E, Baumert J, Ding J, Liu Y, Marciante K, Meirelles O, Nalls MA, Sun YV, Vogelzangs N, Yu L, Bandinelli S, Benjamin EJ […] Harris T, Ladwig K-H, Llewellyn DJ, Räikkönen K, Tanaka T, van Duijn CM, Grabe HJ, Launer LJ, Lunetta KL, Mosley Jr. TH, Newman AB, Tiemeier H, Murabito J
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A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Molecular Psychiatry 2013 [Epub ahead of print]
Ripke S, Wray NR, Lewis CM, Hamilton SP, Weissman MM, Breen G, Byrne EM, Blackwood DH, Boomsma DI, Cichon S, Heath AC, Holsboer F, Lucae S, Madden PA, Martin NG, McGuffin P, Muglia P, Noethen MM, Penninx BP, Pergadia ML, Potash JB, Rietschel M, Lin D, Müller-Myhsok B, Shi J, Steinberg S, Grabe HJ […] Ising M, Maier W […]Stefansson H, Steffens M, Thorgeirsson T, Tozzi F, Treutlein J, Uhr M, van den Oord EJ, Van Grootheest G, Völzke H, Weilburg JB, Willemsen G, Zitman FG, Neale B, Daly M, Levinson DF, Sullivan PF
