Molekulare Mechanismen und Therapiekonzepte bei peripartalem Herzversagen

• Antragstellerin: Privatdozentin Dr. Melanie Ricke-Hoch, seit 2/2021
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 286251789

Peripartum-Kardiomyopathie (PPCM) tritt bei vorher herzgesundenFrauen kurz vor oder nach einer Geburt auf. Die Ätiologie der PPCMist divers, 15% der PPCM Patientinnen weisen eine genetischeKardiomyopathie (hauptsächlich Mutationen in Titin, β-MHC undMYBPC3 Genen) auf, andere haben Krebserkrankungen oder einePräeklampsie. Die Mehrzahl dieser unterschiedlichen Ätiologienscheinen in eine gemeinsame Endstrecke zu münden, bei der übervermehrten oxidativen Stress das Stillhormon Prolaktin in einendothelschädigendes 16kDa Spaltprodukt prozessiert wird, welchesdann über eine vaskuläre Schädigung zur Herzinsuffizienz führt. Einvon uns darauf etabliertes krankheitsspezifisches Therapiekonzeptmit dem Prolaktinblocker Bromocriptin, kombiniert mit Antikoagulationund Standard-Herzinsuffizienztherapie ist 2018 in die Guidelines zurTherapie von PPCM aufgenommen worden. Wir konnten aber auchzeigen, dass andere Medikamente wie z.B. Dobutamin, die im akutenlebensbedrohlichen peripartalen Herzversagen oder im kardiogenenSchock bei PPCM eingesetzt werden, das Herz schädigen und dieterminale Herzinsuffizienz fördern können. Neuere Daten deutendarauf hin, dass auch die Ca2+-Sensitivität am Sarkomer von PPCMHerzen gestört ist. Erste Langzeit-Studien zeigen zudem, dass vielePPCM Patientinnen langfristig Herzmedikamente benötigen und dassgehäuft Krebserkrankungen bei PPCM vorliegen. Anhand derunterschiedlichen Pathologien, die zu PPCM führen können und derlangfristigen Therapienotwendigkeit stellen wir die Hypothese auf,dass PPCM Patientinnen ein hohes Maß an personalisierter Medizinbenötigen. Insbesondere das Vorhandensein von Mutationen, die zueinem erhöhten Risiko für Kardiomyopathien und/oderKrebserkrankungen führen, sollten in Bezug auf die Effizienz vonTherapieregimen untersucht werden. Ziel dieses Antrags ist es einbesseres Verständnis für biologische Prozesse am Herzen bei peripartalem Herzversagen zu erlangen und darüber neue Strategienzur Prä-vention, zur Diagnose und für effizientere und personalisierteTherapiekonzepte zu entwickeln. Dabei stehen genetische Faktorenund ihr Einfluss auf Interaktionen mit dem Dopamin-Rezeptorsystem,der Ca2+-Sensitivität und der verschiedenen Adenylatzyklasen beiPPCM im Projektteil 1 im Vordergrund. Im Projektteil 2 soll untersuchtwerden, in wie weit auch das gehäufte Krebsrisiko relevant fürdie Pathophysiologie der PPCM ist. Dabei liegt der Fokus aufSpätfolgen von Krebstherapien, sowie dem Einfluss systemischerKrebsmutationen insbesondere im kardialen DNA Damage Response(DDR) System und wie sich diese auf die verschiedenen PPCMTherapiekonzepte aus Teil 1 auswirken. Ziel ist es, personalisierteDiagnose- und Behandlungskonzepte für PPCM zu etablieren, beidenen sowohl verschiedene genetische Prädispositionen undKomorbiditäten sowie ihre Pathophysiologien einbezogen werden, umeine verbesserte und dauerhafte Heilung zu ermöglichen.

• DFG-Verfahren: Klinische Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: KFO 311: (Prä-)terminales Herz- und Lungenversagen: mechanische Entlastung und Reparatur
• Ehemalige Antragstellerin: Professorin Dr. Denise Hilfiker-Kleiner, bis 2/2021