Methylglyoxal - Wirkungen auf nozizeptive Neurone, Mechanismen der Sensibilisierung, Übererregbarkeit bzw. Inaktivierung

• Antragstellerinnen: Professorin Dr. Barbara Namer; Professorin Dr. Susanne Sauer
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317750082

Diabetes mellitus stellt eine häufige Ursachen einer Polyneuropathie in der westlichen Welt dar. Die diabetische Polyneuropathie (DN) ist gekennzeichnet durch ein gleichzeitiges Auftreten von Negativ- und Positiv-Symptomen. Negativ Symptome wäre zB im vegetativen Nervensystem, z.B. Gastroparese und im somatosensorischen Bereich z.B. Beeinträchtigung der warm-kalt Diskrimination. Positivsymptome sind häufig spontane Schmerzen meist mit brennendem Charakter und/oder Missempfindungen. Das weist darauf hin, dass gleichzeitig Sensibilisierung und Übererregbarkeit und andererseits Desensitivierung bzw. Degeneration von peripheren Nozizeptoren und vegetativen Nervenfasern besteht. Wir konnten zeigen, dass Methylglyoxal (MG), ein endogener Stoffwechselmetabolit, bei Patienten mit DN, vor allem bei Patienten mit schmerzhafter diabetischer Neuropathie im Plasma deutlich erhöht ist. Weiterhin fanden wir, dass MG durch posttranslationale Modifikation den chemo-und kaltsensitiven Ionenkanal TRPA1 aktiviert, den Natriumkanalsubtyp 1.8 in Richtung vermehrte Aktivierbarkeit und den Subtyp 1.7 entgegengesetzt moduliert. Diese Modifikationen können sowohl für eine Aktivierung, Sensibilisierung und Übererregbarkeit von Nervenfasern als auch für Desensitivierung verantwortlich sein. Beim Menschen erwarten wir, dass Nozizeptoren, insbesondere -stumme- Nozizeptoren (CMi), übererregbar werden und vegetative Fasern, die keinen Nav 1.8 und TRPA1 exprimieren, eher desensitivieren. Vor einiger Zeit, als MG noch nicht als diabetischer Neuromodulator beschrieben war, konnten wir mikroneurographisch zeigen, dass CMi bei Patienten mit schmerzhafter DN spontanaktiv und sensibilisiert sind. Im vorliegenden Projekt möchten wir einen Bogen von der Zelle (Maus) bis zum Patienten spannen, d.h. an zellulären Modellen, geeigneten Rezeptor bzw. Ionenkanal-defizienten Mäusen sowie an Mäusen mit endogen erhöhtem MG-Spiegeln und auch am Menschen, sowohl gesund als auch bei Patienten mit DN, die Effekte von MG auf Nozizeptoren elektrophysiologisch untersuchen.Dazu soll MG mit intrakutanen Injektionen am Menschen psychophysisch auf seine Algogenität und Sensibilisierungsvermögen sowie Wechselwirkungen mit anderen Diabetes relevanten Mediatoren untersucht werden. Parallel sollen Einzelfaserableitungen bei Maus und Mensch (Mikroneurographie) zeigen, welche C bzw Adelta Faserklassen durch MG aktiviert und welche gegenüber welchen Reizmodalitäten sensibilisiert bzw desensibilisiert werden. Dieses Projekt soll in einem translationalen Ansatz from bench zu bedside Mechanismen der Erregbarkeitsveränderungen von peripheren Nervenfasern durch MG weiter aufdecken, die klinisch relevanten Symptomen der diabetischen Neuropathie am Menschen zu Grunde liegen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen