Kombinierter Behandlungsansatz mit GD2-spezifischen chimären Antigenrezeptoren (CAR) und Immun-Checkpoint-Inhibitioren für die Therapie von Hochrisiko-Neuroblastom

• Antragstellerin: Professorin Dr. Judith Feucht
• Fachliche Zuordnung: Kinder- und Jugendmedizin ; Hämatologie, Onkologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317745709

Das Neuroblastom (NB) ist der häufigste extrakranielle solide Tumor im Kindesalter. Die Prognose der Patienten mit Hochrisiko (HR)-NB ist trotz neuester Therapiefortschritte ungünstig. Neue immuntherapeutische Behandlungsansätze wie die Therapie mit chimären Antigenrezeptoren (CAR) - genetisch modifizierte T-Zellen mit Spezifität gegen ausgewählte Oberflächenantigene - haben beeindruckende Erfolge bei chemorefraktären Leukämien erzielt. Jedoch gestaltet sich die Therapie von soliden Tumoren mit CARs bisher noch problematisch. Da es sich beim NB um eine nur schwach immunogene Tumorentität mit zahlreichen "Immune-escape-Mechanismen" handelt, wird die antitumorale Immunantwort durch die ausgeprägt immunsuppressive Mikroumgebung (TM) behindert. Obwohl mit GD2 ein geeignetes Zielantigen auf NB bekannt ist, liegt somit insgesamt ein großer Bedarf vor, die CAR-Therapie beim NB zu optimieren und dabei die hemmende Einflüsse der TM zu überwinden. Daher sollen in diesem Projekt Mechanismen zur Steigerung der GD2-spezifischen CAR Funktion in einem NB-Xenograft-Mausmodell evaluiert werden, indem die durch das CAR-Design vermittelte Kostimulation verbessert und Kombinationstherapien mit Antikörpern gegen inhibitorische Signale analysiert werden. Die Veränderung der kostimulatorischen Signalmoleküle hat einen weitreichenden Einfluss auf die Persistenz und Funktion der CARs. Die erfolgreiche Optimierung von anti-CD19 CARs durch die kostimulatorische Konfiguration aus den Signaldomänen CD28 und CD3z sowie des 4-1BB Liganden (CD1928z-41BBL) wird in diesem Projekt auf CARs gegen das GD2-Molekül auf NB-Zellen transferiert, um somit eine verbesserte Tumoreradikation zu erzielen. Die gesteigerte antitumorale Aktivität dieser Konformation ist mit der durch den 4-1BBL vermittelten Trans-Kostimulation und einer vom Transkriptionsfaktor IRF7 abhängigen Induktion des Typ 1 Interferon (IFN-1) Signalwegs assoziiert. Diese Erkenntnisse sollen nun zur Steigerung der antitumoralen CAR-Aktivität gegen solide Tumore verwendet werden. Daher werde ich zunächst den Einfluss unterschiedlicher Konformationen der kostimulatorischen Signaldomänen auf die Funktion der GD2-CARs untersuchen. Dazu werde ich verschiedene GD2-CAR Konfigurationen, einschließlich GD228z-41BBL, generieren und ihre funktionelle Aktivität in vitro und in einem NB Mausmodell in vivo testen. Zudem werde ich einen kombinierten Behandlungsansatz mit GD2-CARs und monoklonalen Antikörpern gegen T-Zell inhibitorische Moleküle, sogenannte Checkpoint-Inhibitoren, untersuchen, um so den durch das NB vermittelte hemmenden Einflüssen entgegen zu wirken. Dabei werde ich die funktionelle Relevanz molekularer Mechanismen, die einer verbesserten antitumoralen Aktivität zugrunde liegen, mit Hinblick auf den IRF7/IFNß-Signalweg untersuchen. Dieses Projekt zielt darauf ab, einen effektiven immuntherapeutischen Behandlungsansatz zu entwickeln, um die Heilungsraten bei Patienten mit HR-NB zu erhöhen.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Michel Sadelain, Ph.D.