Die Rolle des IL-1 Signalwegs in der Regulation von Entwicklung und Funktion der Mikroglia

• Antragsteller: Professor Dr. Ari Waisman
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317624411

Mikroglia sind die Gewebsmakrophagen des Gehirns. Sie stammen von erythro-myeloiden Vorläuferzellen des embryonalen Dottersacks ab und migrieren in das sich entwickelnde Gehirn, bevor die Blut-Hirn-Schranke ausgebildet ist. Durch lokale Proliferation formen diese Zellen ein Netzwerk durch das gesamte Zentralnervensystem (ZNS), welches ein Leben lang besteht. Kürzlich haben wir eine neue Mauslinie generiert, welche die konditionelle Depletion der Mikroglia in erwachsenen Mäusen erlaubt. Dabei entdeckten wir, dass die Mikroglia Population bereits nach einer Woche komplett wiederhergestellt war, und zwar aus einer ZNS-residenten Zellquelle mit hohem Proliferationspotenzial. Genexpressionsanalysen dieser neuen Mikroglia zeigten eine hohe Expression des Interleukin-1 Rezeptors (IL-1R1). In diesem Zuge konnte die Proliferation von Mikroglia während der Besiedlung durch Gabe eines IL1-R1 Inhibitors gehemmt werden. Auch die konditionelle Deletion des IL-1R1 in Mikroglia resultierte in einer reduzierten Anzahl von Mikroglia. Interessanterweise hatten diese Zellen aber eine erhöhte Anzahl von Zellfortsätzen.Mit Hilfe dieses Modells planen wir zwei Fragestellungen zu untersuchen: zum einen wollen wir Vorläufer der Mikroglia im ZNS identifizieren. Zum anderen wollen wir einen Mikroglia-freien Zustand für einen längeren Zeitraum erhalten und den Phänotyp dieser Mäuse in Bezug auf Kognition und Verhalten untersuchen. Die Rolle des IL-1 Signalwegs für Entwicklung und Funktion der Mikroglia soll mittels IL-1R1-defizienter Mikroglia untersucht werden. Zusätzlich haben wir ein weiteres Mausmodell entwickelt, welches eine gesteigerte IL-1 Antwort der Mikroglia mittels konditioneller Deletion des negativen Regulators IL-1R2 erlaubt. Durch die Kombination dieser zwei Mausmodelle können wir die Bedeutung des IL-1 Signalwegs in Entwicklung, Erhaltung und Funktion der Mikroglia, inklusive deren Rolle in Entzündungs- und Autoimmunreaktionen, untersuchen. Schließlich können wir testen, wie sich die Abwesenheit des IL-1 Signalwegs in Mikroglia (Deletion des IL-1R1) oder aber dessen Verstärkung (Deletion des IL-1R2) auf das Verhalten solcher Mäuse auswirkt.IL-1 spielen eine zentrale Rolle in Entzündungen des ZNS. Jedoch ist deren Einfluss auf Mikroglia während dieser Prozesse unzureichend untersucht. Zu diesem Zweck wollen wir hier zwei Modelle verwenden: zum einen soll ein Trauma (traumatic brain injury, TBI) im Gehirn verursacht werden, zum anderen soll das Tiermodell der Multiplen Sklerose, Experimentelle Autoimmune Enzephalomyelitis (EAE), angewandt werden. TBI und EAE soll in Mäusen induziert werden, deren Mikroglia entweder keine IL-1 Antwort erzeugen können (Deletion des IL-1R1) oder eine Hyperreaktion auf IL-1 hervorrufen (Deletion des IL-1R2). Die hier vorgeschlagenen Studien sollen dabei helfen, die Rolle der Mikroglia in vivo besser zu verstehen und den Beitrag dieser Zellen während Entzündungs- und Autoimmunprozessen des ZNS aufzuklären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen