Die Interaktion von C-reaktivem Protein (CRP) mit dem Komplementsystem in der Pathogenese, Diagnostik und Therapie der posttraumatischen Entzündungsantwort

• Antragsteller: Professor Dr. Steffen Ulrich Eisenhardt; Professor Dr. Markus Huber-Lang
• Fachliche Zuordnung: Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317175199

C-reaktives Protein (CRP), ein hoch konserviertes pentameres Protein aus der Familie der Pentraxine, ist als klassisches Akute-Phase-Protein nicht nur ein Marker, sondern auch ein pro-inflammatorischer pathogener Faktor in Entzündungsreaktionen. CRP ist Teil der angeborenen Immunantwort und kann sowohl über Opsonierung von Mikroorganismen als auch über Aktivierung der Komplementkaskade die Immunantwort beeinflussen. In polytraumatisierten und septischen Patienten kann die unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems zu einer überschießenden Entzündungsreaktion mit zunehmender Endorganschädigung führen, unter anderem über die Aktivierung des Komplementfaktors C5. Von entscheidender Rolle ist dabei die Regulierung dieser Entzündungsvorgänge, da die überschießende Aktivierung vor allem bei nachfolgenden Eingriffen oder weiteren Traumata als postulierte second-hit-Reaktion den Krankheitsverlauf negativ beeinflussen kann.Unsere Vorarbeiten zeigen, dass die lokalisierte Dissoziation des pentameren C-reaktiven Proteins (pCRP) in seine einzelnen monomeren Untereinheiten einen ubiquitären Regulationsmechanismus der Entzündungsantwort am Endorgan darstellt. Durch die gezielte Blockade dieser Dissoziation lassen sich Entzündungsreaktionen therapeutisch modulieren. Wir vermuten, dass die nach initialem Trauma erhöhten Konzentrationen des inflammatorisch inerten pCRP ursächlich für die second-hit-Phänomene sind. Die erhöhten pCRP Spiegel stellen ein priming für folgende Ereignisse dar, in denen CRP lokalisiert dissoziieren und die Entzündungsreaktion im Sinne des second-hits aggravieren kann. CRP wirkt dabei als Bindungspartner, Aktivator und Modulator des Komplementsystems. Unklar ist jedoch wie die CRP-Konformationsänderung diese Modulation beeinflusst. Ziel dieser Arbeit soll daher sein, die konformationsspezifischen Effekte von CRP auf Faktoren des Komplementsystems hinsichtlich der Verstärkung von bestehenden Entzündungsantworten zu untersuchen. Ein Schwerpunkt soll dabei die Untersuchung der pathomechanistischen Kaskade bis zur Aktivierung verschiedener leukozytärer Subpopulationen sein, um differentielle Aktivierungsmechanismen in Abhängigkeit von der CRP-Konformation, Komplement und dem Leukozytensubtyp zur Spezifizierung künftiger pharmakologischer Ansätze zu identifizieren. Es soll dann in einem kliniknahen Trauma-Modell der second-hit-Reaktion in vivo der Nachweis erbracht werden, dass dieser Dissoziationsprozess von kausaler Bedeutung ist und einen therapeutischen Ansatzpunkt darstellt, um überschießende Entzündungsantworten zu modulieren. In einer klinischen Pilotstudie wollen wir die CRP-Dissoziation und Interaktion mit Komplementfaktoren als Biomarker mit prädiktivem Wert bei polytraumatisierten Patienten etablieren.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen