Inflammatorische Neurodegeneration verursacht durch Sialinsäureveränderungen der Glykokalyx
Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Jede Zelle ist mir einer dichten Schicht von Glykanen bedeckt, die auch Glykokalyx genannt wird. An den äußersten Enden der Glykane befinden sich die Sialinsäuren. Aufgrund dieser exponierten Position wird vermutet, dass Sialinsäuren eine entscheidende Rolle in der Zellerkennung und in der Vermittlung anfänglicher zellulärer Interaktionen bei physiologischen als auch bei pathologischen Prozessen spielen. In vitro zeigten wir, dass neuronale murine als auch humane Strukturen, die weniger Sialinsäuren auf der Glykokalyx aufwiesen, von Mikrogliazellen/Makrophagen in einer Komplementrezeptor 3-vermittelten Art und Weise erkannt und phagozitiert wurden. Neuronenverlust is ein zentrales Ereignis in neurodegenerativen Erkrankungen und beim Altern. Darüberhinaus können Sialinsäuren durch oxidativen Stress, ein Prozess der im Alter zunimmt, aufgrund der exponierten Position leicht entfernt werden. So sinken die Sialinsäurelevel im gealterten Gehirn. Daher wurde in dieser Studie die Frage adressiert, ob reduzierte Sialinsäurelevel zu Neuronenverlust im Gehirn führen können, wie es die in vitro Daten andeuten, und ob das Altern dabei eine Rolle spielt. Dazu wurden heterozygote GNE- (UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-acetylmannosamine kinase) Mäuse als passendes in vivo Modell für reduzierte Sialinsäurelevel untersucht. Reduzierte Gne-Transkriptlevel führten zu veränderten Zelloberflächen im Gehirn mit geringeren Sialinsäurelevel. Dabei waren besonders die Poly- und Trisialinsäure-Level betroffen. Somit sind GNE+/- Mäuse ein geeignetes Modell für reduzierte Sialinsäurelevel im Gehirn. Darüber hinaus wiesen die GNE+/- Mäuse im Vergleich zu nicht transgenen Geschwistertieren einen erhöhten Neuronenverlust im Hippokampus und der Substantia Nigra auf, dem Synapsenverlust voranging. Die GNE+/- Mäuse zeigten jedoch keine klassischen Anzeichen einer starken pro-inflammatorischen Reaktion. Dies deutet auf einen homeostatischen Prozess des angeborenen Immunsystems hin. In vitro führte eine veränderte Glykokalyx zu einer Enfernung der neuronalen Strukturen in einer Komplementrezeptor 3-vermittelten Art und Weise. Um die Bedeutung des Komplementsystems für neurodegenerative Prozesse im Gehirn aufzuklären, wurden GNE+/- Mäuse mit Komplementkomponente 3 (C3)-defizienten Mäusen gekreuzt. Das Eliminieren von C3 verhinderte den erhöhten Verlust von Synapsen und den anschließenden Neuronenverlust in GNE+/- Mäusen. Somit scheint das Komplementsystem eine treibende Kraft in der Entstehung des Neuronenverlustes, verursacht durch reduzierte Sialinsäurelevel, zu sein. Zuletzt sollte in einem therapeutischen Ansatz untersucht werden, ob durch die Gabe eines Sialinsäure-haltigen Milch- Oligosaccharides normale Sialinsäurelevel wiederhergestellt werden können und somit der resultierende Neuronenverlust verhindert werden kann. Da eine Therapie der Tiere erst zu einem späteren Zeitpunkt sinnvoll erscheint, wurde zunächst ein Modellsystem für eine einfache und praktikable Applikation der Substanz im Labor etabliert. Erste Ergebnisse im Tiermodell für Gehörverlust deuten darauf hin, dass die Gabe eines Sialinsäure-haltigen Milch-Oligosaccharides den durch die Gabe eines Antibiotikums verursachten Verlust an Haarzellen und sensorischen Neuronen im Innenohr teilweise verhindern kann. Zusammenfassend wurden in diesem Projekt Mechanismen, die zuvor im in vitro System entdeckt wurden, erfolgreich ins lebende System überführt. Die Ergebnisse verdeutlichen den Einfluss von Glykokalyxveränderungen auf das neuronale Wohlbefinden. Sialinsäuren als Schlüsselmoleküle auf der Glykokalyx verhindern Neuronenverlust beim Altern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Low levels of sialic acids facilitates age-related neuronal loss in mice. 4th ImmunoSensationCluster Science Days, Bonn, Germany, November 7-8, 2016
Schuy C, Hansen JN, Gerard D, Sinkkonen L, Halle A, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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Altered sialylation promotes age-dependent neuronal loss in a mouse model. Bonn Immunoscience Days 2017, Bonn, Germany, November 13-14, 2017
Schuy C, Gerard D, Aurelien G, Sinkkonen L, Gnanapragassam VS, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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Low levels of sialic acids facilitate age-related neuronal loss in mice. “Winterschool: Immunology meets Genomics and Bioinformatics”, Obergurgl, Austria, January 3-7, 2017
Schuy C, Hansen JN, Gerard D, Sinkkonen L, Halle A, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz- Gerlach B
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Low levels of sialic acids induce early neurodegeneration in aging mice. Abstracts of 13th European meeting on Glial Cells in Health and Disease, Edinburgh, Scotland, July 8-11, 2017. Glia 65(S1):E177, T05-032C
Schuy C, Gerard D, Sinkkonen L, Hansen JN, Halle A, Gnanapragassam VS, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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Altered sialylation promotes neuronal loss in aging mice. Microglia 2018, Heidelberg, Germany, March 18-21, 2018
Schuy C, Gerard D, Ginolhac A., Sinkkonen L, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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Complement-mediated neuronal loss by sialic acid glycocalyx alterations. Dissertation, Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn
Klaus, Christine
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Sialic acid as Translator of Neuronal Well-being for Microglia in Aging. Cluster Science Day 2018, Bonn, Germany, November 05-06, 2018
Klaus C, Gerard D, Ginolhac A, Sinkkonen L, Hansen JN, Gnanapragassam VS, Horstkorte R, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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(2020) Reduced sialylation triggers homeostatic synapse and neuronal loss in middle-aged mice. Neurobiol Aging 88:91-107
Klaus C, Hansen JN, Ginolhac A, Gérard D, Gnanapragassam V, Horstkorte R, Rossdam C, Buettner FFR, Sauter T, Sinkkonen L, Neumann H, and Linnartz-Gerlach B
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Effect of reduced sialylation on sensory neuronal inflammation and degeneration. 9th DGfI Translational Immunology School 2020, Potsdam, Germany, March 19-21, 2020
Assale TA, Klaus C, Linnartz-Gerlach B, and Neumann H
