Meta-analyse genomweiter Assoziationsstudien zur Identifikation und Charakterisierung genetischer Varianten, die mit Nierenfunktionsverlust assoziiert sind

• Antragsteller: Professor Dr. Carsten A. Böger
• Fachliche Zuordnung: Epidemiologie und Medizinische Biometrie/Statistik
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317118911

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) belasten das Gesundheitswesen signifikant. Ca. 10% der Allgemeinbevölkerung sind betroffen, mit höherem Risiko in Diabetikern. Aktuelle präventive und therapeutische Konzepte zielen auf kardiovaskuläre Risikofaktoren, sind nicht nierenspezifisch und sind limitiert durch Nebenwirkungen. Für die Entwicklung neuer Strategien ist die Entdeckung unbekannter Mechanismen der Nierenfunktionsverschlechterung in der Allgemeinbevölkerung und in Risikogruppen wie Diabetikern nötig.Genomweite Assoziationsstudien (GWAS) sind erfolgreich in der systematischen Suche nach genetischen Varianten, die mit Erkrankungen oder Phänotypen assoziiert sind. GWAS Meta-Analyse (GWAMA) führt Daten mehrerer Kohorten zusammen, erhöht statistische Power und wurde durch Imputation genetischer Varianten mit HapMap Referenzpanels ermöglicht.In der ersten GWAMA von Nierenfunktionsverlustphänotypen (koordiniert durch den Antragssteller im internationalen CKDGen Konsortium) wurden assoziierte Loci identifiziert, trotz eingeschränkter Fallzahl und Limitationen der HapMap-imputierten Daten.Imputation mit 1000 Genomes Referenzpanels und die Genotypisierung von Varianten des Exoms erzeugt nun eine höhere Dichte häufiger Varianten (Frequenz des seltenen Allels, MAF >5%) und verlässlichere genetische Information bei Varianten mit MAF<5%, wodurch neue Erkenntnisse in der Genetik komplexer Erkrankungen erwartet werden.Die Ziele dieses Antrags sind a) Identifizierung unbekannter genetischer Varianten, die mit Nierenfunktionsverlusts-Phänotypen in der Allgemeinbevölkerung und in Hochrisikosubgruppen (Diabetes, CKD) assoziiert sind, und b) Charakterisierung der biologischen Mechanismen dieser genetischen Loci.Es werden GWAMAs für Nierenfunktionsverlustphänotypen in 40 CKDGen-Kohorten mit 96.366 Individuen durchgeführt, mit Replikation in 7 weiteren Kohorten mit 12.200 Individuen, entsprechend einer Fallzahlverdoppelung unserer bisherigen Arbeit. Erstmals werden eingesetzt: a) genetische Varianten, imputiert mit 1000 Genomes Project Referenzpanels (alle Kohorten), b) Genotypen aus Exome-Chip-Genotypisierung (45.409 Individuen, 16 Kohorten). Wir erweitern somit die genetische Abdeckung und statistische Power unserer Vorarbeit, die ausschließlich mit HapMap-Daten erfolgte. Die identifizierten Loci werden charakterisiert durch Bioinformatik-Tools (fine-mapping mittels konditionaler Assoziationsanalyse und Polymorphismus-Priorisierung mit Bayesischen Methoden; funktionell-genomische Annotation mittels ENCODE- und drug target-Analyse; genetische Risikoscore-, Pleiotropie- und eQTL-Analyse; Analyse genetisch bedingter phänotypischer Varianz). Hierdurch werden potentiell kausale Varianten, Gene und biologische Pathways beschrieben, die den genetischen Assoziationen zugrunde liegen.Wir erwarten wichtige Einblicke in die Biologie von Nierenfunktionsverschlechterung, die als Schlüssel für die Entwicklung neuer präventiver und therapeutischer Ansätze dienen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen