Beurteilung der Wirksamkeit einer miR-10 Therapie nach Myokardinfarkt

• Antragsteller: Professor Dr. David Hassel
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 317069314

Verlust von Herzmuskelgewebe nach Myokardinfarkt (MI) stellt einen Hauptrisikofaktor für die Entwicklung einer post-ischämischen Herzinsuffizienz (IHI) und des plötzlichen Herztodes weltweit dar. Obwohl große Fortschritte bei der Behandlung des akuten MI erzielt werden konnten, bleiben therapeutische Optionen weiterhin sehr limitiert und die Langzeit Prognose für Patienten nach MI bleibt schlecht. Moderne molekulare Therapieansätze sollen gezielt Gefäßneubildung anregen, um den koronaren Blutfluss rasch zu erhöhen und damit den ischämischen Schaden zu verringern. Resultierende Gentherapieansätze verfolgten das Ziel, einzelne gefäßwachstumsfördernde Faktoren ins Herz nach MI einzubringen. Leider konnten diese Ansätze in klinischen Studien nicht überzeugen. Im Gegensatz dazu konnte in ersten präklinischen Großtier-Studien mit den neueren miRNA-basierten Gentherapien eine hohe Wirksamkeit und deutlich verbesserte Prognose aufgezeigt werden.In vorangegangenen Arbeiten konnten wir und andere miR-10 als potenten positiv-Modulator der Angiogenese im Zebrafisch, in der Maus und in humanen Gefäßzellen beschreiben. Es konnte gezeigt werden, das miR-10 insbesondere parakrin über verschiedene Signale und Mechanismen pro-angiogen wirkt. Neben der pro-angiogenen Wirkung konnte gezeigt werden, dass miR-10 aktiv Apoptose inhibiert sowie Inflammation positiv beeinflusst und damit Heilung begünstigt.Der vorliegende Projektantrag folgt der Hypothese, das miR-10 ein attraktives, multifaktoriell wirkendes Zielmolekül darstellt, das unter anderem über seine pro-angiogene Funktion, seine anti-apoptotischen Eigenschaften und über seinen positiven Einfluss auf die Entzündungsreaktion nach Gewebsverletzung die Folgen eines MI verbessert. Die vorgeschlagenen Experimente dienen der Beurteilung des therapeutischen Potentials der miR-10 nach MI. In einem ersten Ansatz I) werden wir die Wirkung einer AAV9-miR-10 vermittelten kardialen Überexpression in vivo in Kontrolltieren untersuchen um mögliche adverse Effekte auf Herzfunktion, Zellüberleben, Koronargefäßveränderungen und Zellvitalität zu beurteilen. Außerdem sollen erste Daten über die Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Toxikologie erhoben werden. In einem zweiten Ansatz II) soll ein therapeutischer Effekt in Tieren nach MI evaluiert werde. Dazu werden wir Veränderungen in der Herzfunktion und der myokardialen Vaskularisierung, der nekrotischen Narbengröße sowie der Apoptose und der Akkumulation inflammatorischer Zellen basal und nach MI beurteilen.Die Konzeption dieser Studie folgt einem proof of concept-Ansatz in einem nicht-klinischen Umfeld um das Potenzial einer miR-10 Therapie nach MI systematisch zu bewerten.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen