Neurexophilin/alphaNeurexin Komplexe und ihre spezifischen Beiträge zur dynamischen Organization synaptischer Signalwege
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die präsynaptischen Zelladhäsionsmoleküle Neurexine spielen eine essentielle Rolle in der Synapsenfunktion von vielen Neuronen. Wir haben in diesem Projekt analysiert, ob Neurexophilin-3, bislang noch wenig untersuchte αNeurexin-spezifische Bindungspartner an Subpopulationen von exzitatorischen Synapsen im Gehirn, deren physiologische Eigenschaften modulieren können – analog zu unseren Vorarbeiten zu Neurexophilin-1, die an inhibitorischen Synapsen präsent sind. Die Arbeiten im Projekt konzentrierten sich zunächst auf eigentlich erwartete Unterschiede zwischen Neurexophilin3/αNeurexin versus Neurexophilin1/αNeurexin Komplexen, die wir mit Hilfe von strukturbiologisch-biochemischen und zellbiologischen Methoden v.a. mit rekombinanten Proteinen und in primären hippokampalen Neuronenkulturen analysiert haben. Bei diesen Experimenten zeigte sich jedoch, dass sich die beiden Komplexe überraschend ähnlich verhalten, da sie identische Bindungsepitope benutzen, mit den gleichen Partnern interagieren können und in gleicher Weise die Oberflächenmobilität von αNeurexin herabsetzen. Ein überraschender Befund war beispielsweise, dass beide Komplexe an Untereinheiten von NMDA Rezeptoren binden können, wobei der Neurexophilin3/αNeurexin Komplex etwas stärker interagiert. Da dies ein für die Synapsenfunktion potentiell wichtiges Resultat war, entschlossen wir uns, diesen Zusammenhang sowohl in neu generierten transgen-überexprimierenden Mäusen wie auch in Knockout Mausmutanten von Neurexophilin-3 zu untersuchen. Während wir in dem transgenen Mausmodell elektrophysiologische Belege für eine mögliche Regulation der NMDAR und veränderte zelluläre Plastizität fanden, ließ sich im Knockout Mausmodell bislang kein direkter Hinweis auf NMDAR Beteiligung finden. Allerdings ergaben sich auch im Knockout Hinweise auf eine Beteiligung von Neurexophilin-3 an sensorischen Plastizitätsprozessen in spezifischen thalamocortikalen Projektionen, die vielleicht zuvor beobachtete Verhaltensdefizite erklären könnten. Insgesamt hat dieses Projekt daher zu einer Reihe von neuen Einsichten in die Regulation der Funktion synaptischer Subpopulationen durch Neurexophilin/αNeurexin Komplexe geführt, aber weitere Untersuchungen sind notwendig, bevor belastbare Schlussfolgerungen zu den definitiven Eigenschaften besonders des Neurexophilin3/αNeurexin Komplexes vorgelegt werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2018). Molecular Dissection of Neurobeachin Function at Excitatory Synapses. Frontiers in Synaptic Neuroscience 10, 28
Repetto, D., Brockhaus, J., Rhee, H.J., Lee, C., Kilimann, M.W., Rhee, J., Northoff, L.M., Guo, W., Reissner, C., and Missler, M.
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(2019). A rare autism-associated MINT2/APBA2 mutation disrupts neurexin trafficking and synaptic function. Scientific Reports 9, 6024
Lin, A.Y., Henry, S., Reissner, C., Neupert, C., Kenny, C., Missler, M., Beffert, U., and Ho, A.
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(2020). Enhanced LTP of population spikes in the dentate gyrus of mice haploinsufficient for neurobeachin. Scientific Reports 10, 16058
Muellerleile, J., Blistein, A., Rohlmann, A., Scheiwe, F., Missler, M., Schwarzacher, S.W., and Jedlicka, P.
