Erforschung der ventrikulären Arrhythmieentwicklung in der hypertrophen Kardiomyopathie in einem Mausmodell und Patientenproben

• Antragsteller: Dr. Frederik Flenner
• Fachliche Zuordnung: Pharmakologie ; Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316865582

• Erstellungsjahr: 2020

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist eine vererbbare Herzkrankheit, die mit einem erhöhten Risiko von Kammertachykardien und dadurch dem Risiko des plötzlichen Herztods einhergeht. Von diesem Risiko sind sogar Patienten, die vorher keine Anzeichen einer HCM gezeigt hatten und lediglich eine krankheitsauslösende Mutation tragen, betroffen. Die genauen Mechanismen, wie krankheitsauslösende Mutationen, die im Regelfall Proteine des kontraktilen Apparats der Herzmuskelzellen in ihrer Funktion beeinträchtigen, zu erhöhtem Auftreten von Herzrhythmusstörungen führen, sind weitgehend unbekannt. Dieses Projekt sollte dazu beitragen, diese Mechanismen besser zu verstehen und somit möglicherweise neue Therapieoptionen für die HCM zu erschließen. Aus Studien an Mausmodellen der HCM war bekannt, dass die durch Mutationen ausgelöste Hypersensitivität des kontraktilen Apparats gegenüber Ca2+ Arrhythmien auslösen kann. Dieser Zusammenhang zeigte sich im in dieser Studie verwendeten Mausmodell, der Mybpc3-KI Maus, welche eine krankheitsauslösende Mutation in ihrem Genom trägt, allerdings nicht durchgehend. Die auch in diesem Mausmodell vorliegende Ca2+-Hypersensitivität reichte nicht aus, um auf Ebene des gesamten Herzens Arrhythmien auszulösen. Stattdessen zeigte sich im Verlauf der Untersuchungen, dass auch in diesem Modell verstärkt Arrhythmien auftraten, diese jedoch höchstwahrscheinlich durch eine Verminderung der K+-Leitfähigkeit der Herzmuskelzellen ausgelöst wurden. Diese zog eine Verlängerung des kardialen Aktionspotentials und der ventrikulären Refraktärzeit des Herzens nach sich, was beides die Entstehung von Arrhythmien begünstigen kann. Bemerkenswert war hierbei, dass diese vermutlich sekundäre Krankheitserscheinung bereits in frühen Krankheitsstadien auftrat und sich wahrscheinlich schon während der Embryonalentwicklung der HCM-Tiere ausbildete. Da in anderen Mausmodellen der HCM ähnliche Beeinträchtigungen der K+-Ströme im Herzen beobachtet wurden, entstand die Vermutung, einen generellen Mechanismus der Arrhythmieentstehung in der HCM entdeckt zu haben. Um die Übertragbarkeit der am Mausmodell gemachten Entdeckungen auf den Menschen zu testen, wurden Untersuchungen an Herzgewebeproben von HCM-Patienten sowie an einem HCM-Modell von künstlichem, menschlichem Herzgewebe (EHT) durchgeführt. Bei beiden Ansätzen konnte der im Mausmodell beschriebene Mechanismus bislang nicht bestätigt werden. Weder in den Gewebeproben noch im EHT-Modell traten signifikante Verlängerungen des Aktionspotentials oder Anzeichen eines erhöhten Vorkommens von Arrhythmien auf. Hierfür gibt es zwei mögliche Erklärungen: i) Da die Kontrollgruppe bei den Gewebeproben aus ebenfalls herzkranken Patienten stammte und das EHT- Modell als Arrhythmie-Modell noch nicht detailliert charakterisiert ist, waren die bisher gewählten Methoden nicht ausreichend, um Arrhythmiemechanismen aufzudecken. ii) Die im Mausmodell verminderten K+-Ionenströme sind in der menschlichen Herzphysiologie nur von untergeordneter Bedeutung. Daher hat eine ähnliche Veränderung dieser Ströme, für die es zumindest im EHT-Modell Anzeichen gab, keinen großen Einfluss auf die Herzfunktion. Daher empfiehlt es sich, die Untersuchungen an Gewebeproben und Modellen wie dem EHT, das auf der Herstellung von Herzmuskelzellen aus menschlichen, induziert pluripotenten Stammzellen basiert, fortzusetzen und zu intensivieren. Auch wenn der in den HCM-Mausmodellen beobachtete Arrhythmiemechanismus nicht bestätigt werden konnte, könnten diese Untersuchungen doch dazu führen, andere Mechanismen zu entdecken und so eine Verbesserung der HCM-Therapie zu ermöglichen.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• Diltiazem prevents stress-induced contractile deficits in cardiomyocytes, but does not reverse the cardiomyopathy phenotype in Mybpc3- knock-in mice. J Physiol. 2017 Jun 15;595(12):3987-3999
  Flenner F, Geertz B, Reischmann-Düsener S, Weinberger F, Eschenhagen T, Carrier L, Friedrich FW
  
• Human iPSC-derived cardiomyocytes cultured in 3D engineered heart tissue show physiological upstroke velocity and sodium current density. Sci Rep. 2017 Jul 14;7(1):5464
  Lemoine MD, Mannhardt I, Breckwoldt K, Prondzynski M, Flenner F, Ulmer B, Hirt MN, Neuber C, Horváth A, Kloth B, Reichenspurner H, Willems S, Hansen A, Eschenhagen T, Christ T
  
• Atrial-like Engineered Heart Tissue: An In Vitro Model of the Human Atrium. Stem Cell Reports. 2018 Dec 11;11(6):1378-1390
  Lemme M, Ulmer BM, Lemoine MD, Zech ATL, Flenner F, Ravens U, Reichenspurner H, Rol-Garcia M, Smith G, Hansen A, Christ T, Eschenhagen T
  
• Low Resting Membrane Potential and Low Inward Rectifier Potassium Currents Are Not Inherent Features of hiPSC-Derived Cardiomyocytes. Stem Cell Reports. 2018 Mar 13;10(3):822-833
  Horváth A, Lemoine MD, Löser A, Mannhardt I, Flenner F, Uzun AU, Neuber C, Breckwoldt K, Hansen A, Girdauskas E, Reichenspurner H, Willems S, Jost N, Wettwer E, Eschenhagen T, Christ T
  
• Analysis of Contractile Function of Permeabilized Human Hypertrophic Cardiomyopathy Multicellular Heart Tissue. Front Physiol. 2019 Mar 28;10:239
  Kresin N, Stücker S, Krämer E, Flenner F, Mearini G, Münch J, Patten M, Redwood C, Carrier L, Friedrich FW
  
• Increased arrhythmia susceptibility in type 2 diabetic mice related to dysregulation of ventricular sympathetic innervation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2019 Dec 1;317(6):H1328-H1341
  Jungen C, Scherschel K, Flenner F, Jee H, Rajendran P, De Jong KA, Nikolaev V, Meyer C, Ardell JL, Tompkins JD