EpiFUS - Rolle von FUS in der Regulation epigenetischer Modifikationen: Konsequenzen für amyotrophe Lateralsklerose und frontotemporale Demenz

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professor Dr. André Fischer; Professorin Dr. Manuela Neumann
• Fachliche Zuordnung: Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Klinische Neurologie; Neurochirurgie und Neuroradiologie ; Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316482056

Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und frontotemporale Demenz (FTD) sind zwei tödliche neurodegenerative Erkrankungen. Eine seltene Form der familiären ALS wird durch Mutationen im FUS-Gen verursacht, die zu einer Veränderung der Kernlokalisierungssequenz führen und zur zytoplasmatischen FUS Aggregation. FUS Aggregation findet sich auch in einer Unterform von sporadischer FTD (FTLD-FUS), und beide werden als FUS-opathien zusammengefasst. Das pathologische Bild spricht für einen direkten Zusammenhang zwischen Degeneration und zellulärer Umverteilung von FUS, entweder durch Verlust normaler Kernfunktionen oder toxische Funktionen von FUS im Zytoplasma oder eine Kombination aus beiden. FUS bindet an RNA, DNA und zahlreiche andere Proteine und hat multiple Funktionen. Es spielt eine Rolle als Transkriptionsregulator und interagiert mit Transkriptionsfaktoren, Proteinen in der Transkriptionsmaschinerie sowie Proteine, die am mRNA Splicing beteiligt sind. Durch die Bindung an epigenetische Regulatoren könnte FUS die Transkription auch indirekt modifizieren. Die Misslokalization von FUS bei FUS-opathien kann somit auch die zelluläre Verteilung von einem oder mehreren dieser Proteine induzieren, und damit die Homöostase von Histonmodifikationen und letztlich die Genexpression verändern. Vorläufige in vitro Studien sprechen für eine Verbindung zwischen Chromatinmodifikationen und FUS, allerdings wurde die Komplexität von möglichen Modifikationen der Chromatinstruktur durch FUS im ZNS sowie deren Folgewirkungen und pathomechanistische Relevanz für die Erkrankungen bislang nicht untersucht. Ziel dieses Verbundprojektes ist, die Verbindung zwischen FUS, FUS-Mutationen und epigenetischen Chromatin-Modifikationen in vivo aufzuklären und diese Daten mit entsprechenden Transkriptomveränderungen, Phänotypen in transgenenen Mäusen und FUS-opathien zu korrelieren. Unsere Arbeitshypothese ist, dass die Umverteilung von FUS aus dem Zellkern ins Zytoplasma die Chromatin-Remodeling-Dynamik modifiziert sowie zugehörige epigenomische Signaturen. Dies wiederum führt zur Beeinträchtigungen der genetischen Programme relevant für kognitive Funktionen und neurologische Defizite. Die Antragsteller dieses Projekts ergänzen sich in idealer Weise, indem sie über alle notwendige wissenschaftliche Kompetenz und technisches Know-how verfügen. Die Analyse einer einzigartigen Sammlung von verfügbaren FUS Mausmodellen auf genomweite und zelltypspezifische Chromatin und Transkriptom-Veränderungen mittels next-generation sequencing wird einen detaillierten Einblick zur Rolle von nukleärem, zytoplasmatischem und mutiertem FUS bei der Regulierung der Chromatinkomposition, nachgeschalteter Effekte sowie deren pathogenetische Bedeutung erlauben. Die Identifizierung einer krankheitsspezifischen epigenetischen Signatur würde einen direkten Weg zu neuen therapeutischen Intervention anbieten, da verschiedene regulatorische Moleküle für Chromatin-Remodeling-Enzyme zur Verfügung stehen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Frankreich
• Partnerorganisation: Agence Nationale de la Recherche / The French National Research Agency
• Kooperationspartnerinnen / Kooperationspartner: Professorin Dr. Anne-Laurence Boutillier; Professor Dr. Luc Dupuis