Untersuchung der Bedeutung von Stonin1 für die Dynamik fokaler Adhäsionen und die Unterdrückung von Tumoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Tanja Maritzen
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 316456949

Zahlreiche zelluläre Prozesse, wie die Dynamik fokaler Adhäsionen (FA) und das Tumorwachstum, werden durch extrazelluläre Signale reguliert, die Zellen über Oberflächenrezeptoren empfangen. Die zellulären Antworten auf diese Signale werden häufig durch die endozytotische Regulation der Oberflächenrezeptoren moduliert. Endozytosedefekte haben entsprechend dramatische Konsequenzen, die von veränderter Zellmigration bis hin zu onkogenen Signalen reichen. So wurden viele Veränderungen maligner Zellen darauf zurückgeführt, dass die Tumorzellen Signal- und Adhäsionskomplexe weniger effizient über Endozytose auflösen können. Allerdings ist in den meisten Fällen noch völlig unklar, wie genau die Endozytose die verschiedenen Rezeptoren reguliert und dadurch Einfluss auf FA Dynamik und Tumorwachstum nimmt. Wir haben vor kurzem das bislang uncharakterisierte Protein Stonin1 als Adaptor für die Endozytose des Proteoglykans NG2 identifiziert, eines Co-Rezeptors von Integrinen und Wachstumsfaktorrezeptoren, der u.a. die Zellmigration beeinflusst. NG2 ist ein etabliertes Onkogen, das von unterschiedlichen Tumoren exprimiert wird und bereits als Zielstruktur in präklinischen Glioblastom Studien diente. NG2 fördert das Tumorwachstum, und seine Expression korreliert mit der Bösartigkeit aggressiver Gehirntumore. Embryonale Fibroblasten aus Stonin1 defizienten Mäusen weisen dramatisch erhöhte Oberflächenlevel von NG2 auf, verstärkte Signal-Antworten, eine beeinträchtige FA Dynamik sowie eine veränderte Zellmotilität. Diese Ergebnisse etablierten Stonin1 nicht nur als Endozytoseadaptor for NG2, sondern auch als wichtigen Faktor für Signal-Antworten, FA Dynamik und Zellmigration. Trotz erster Erkenntnisse zur Funktion von Stonin1 bleiben fundamentale Fragen zu seiner Regulation, seiner Rolle für die FA Dynamik und v.a. seiner Relevanz für das Tumorwachstum, die wir in diesem Projekts in Angriff nehmen werden. Die bisherigen Daten implizieren, dass Stonin1 als Tumorsuppressor fungieren könnte, indem es NG2 von der Zelloberfläche entfernt. Präliminäre Versuche bestätigen die Tumor hemmende Wirkung von Stonin1. Wir werden diese Ergebnisse weiter erhärten und mit komplementären zellbiologischen und in vivo Ansätzen den Mechanismus dahinter aufklären. Ferner werden wir die molekulare Basis für den Einflus von Stonin1 auf den FA Auf- und Abbau untersuchen. Darüber hinaus legen die kritischen Funktionen von Stonin1 als Endozytoseadaptor eines onkogenen Rezeptors und als Regulierer der FA Dynamik nahe, dass Stonin1 selber strikt reguliert wird. In Übereinstimmung mit dieser These zeigen präliminäre Daten, dass Stonin1 ein Multi-Phospho-Protein ist. Um zu verstehen, wie die Funktion von Stonin1 übergreifend koordiniert wird, werden wir untersuchen, wie Stonin1 auf molekularer Ebene reguliert wird. Zusammenfasend werden die vorgeschlagenen Studien aufklären, wie endozytotische Mechanismen zelluläre Prozesse regulieren und dadurch das Wachstum von Tumoren hemmen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen