Aufdeckung des Einflusses der 11-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase (11β-HSD1) auf den Knochenfettgehalt und die Knochenqualität im Kontext von Genetik, Alterung und Entzündung

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Dr. Janosch Schoon; Professorin Dr. Heide Siggelkow; Professor Dr. Mladen Vassilev Tzvetkov
• Fachliche Zuordnung: Endokrinologie, Diabetologie, Metabolismus ; Orthopädie, Unfallchirurgie, rekonstruktive Chirurgie
• Förderung: Förderung seit 2016
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315858031

Mehr als 20 % der Frauen über 50 Jahre in Europa und 6 % der Männer leiden an Osteoporose. Die Verabreichung exogener Glukokortikoide ist ein bekannter Risikofaktor dafür. Die Rolle des endogenen Cortisols ist weniger gut verstanden. Wir und andere Forscher berichteten über Assoziationen zwischen SNPs im HSD11B1-Gen und der Knochenmineraldichte oder dem Frakturrisiko bei Osteoporosepatienten. Das HSD11B1-Gen kodiert das Enzym 11β-HSD1, das inaktive Kortison in aktives Kortisol auch lokal im Knochen umwandeln kann. In unserer ersten Projektphase entwickelten wir HSD11B1-Knockout- und überexprimierende SCP-1-Zellen. Wir setzten sie gemeinsam mit einem Hemmungsmodell humaner mesenchymaler Stammzellen (hMSCs) ein, um den Einfluss von 11β-HSD1 auf die adipogene und osteogene Differenzierung zu analysieren. Zusätzlich führten wir eine prospektive Studie durch, um die Auswirkungen von HSD11B1-Polymorphismen auf Osteoporose zu untersuchen. Dabei beobachteten wir Effekte der HSD11B1-SNPs auf die periphere Cortisol-Synthese und die Knochenqualität nur bei Patienten über 65 Jahre, nicht aber bei jüngeren Patienten. Diese Beobachtungen sowie aktuelle Erkenntnisse aus der Literatur über die Rolle von 11β-HSD1 bei Entzündungen und Alterung veranlassten uns, unsere ursprüngliche Hypothese zu revidieren. Wir vermuten nun, dass die Fähigkeit von 11β-HSD1, Kortison lokal zu reaktivieren, ein wichtiger Modulator von Entzündungen im Knochen während des Alterns ist. Der HSD11B1-Genotyp manifestiert sich daher durch lebenslange Veränderungen in der 11β-HSD1-Aktivität. Diese entzündungsbedingten Veränderungen treten im Knochenmark-Fettgewebe (BMAT) auf und beeinflussen primär die sekundäre Osteoporose. Um diese Hypothese zu erforschen, planen wir, die HSD11B1-Genotypen gezielt bei Patienten mit sekundärer Osteoporose über 65 Jahre zu analysieren. Bei einer nach HSD11B1-Genotyp ausgewählten Untergruppe werden wir mittels MRT die Quantifizierung der BMAT durchführen. Diese Untersuchungen ergänzen wir durch Ex-vivo-Analysen von Knochenbiopsien, die intraoperativ sowohl von jungen als auch von älteren Personen entnommen wurden. Wir untersuchen dabei die Auswirkungen der 11β-HSD1-Expression und des HSD11B1-Genotyps auf lokale Cortisolspiegel, Entzündungsmarker, BMAT-Gehalt und Knochenqualität. Auf zellulärer Ebene entwickeln wir multizelluläre 2D- und 3D-Modelle. Mit diesen Modellen, in denen wir genetisch modifizierte SCP-1-Zellen und primäre hMSCs verwenden, analysieren wir die BMAT-Bildung und den Knochenumbau in Abhängigkeit von der 11β-HSD1-Expression und dem HSD11B1-Genotyp unter simulierten Entzündungsbedingungen. Auf molekularer Ebene führen wir Hochdurchsatz-RNA-Expressions- und Chromatinzugänglichkeitsanalysen in den HSD11B1-Knockout- und überexprimierenden SCP-1-Zellen sowie in hMSCs durch, um die globalen Auswirkungen von 11β-HSD1 während der Zelldifferenzierung zu erforschen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen