Analyse der Aktivierungsregulation von T Effektorzellen im Blut und in Lebern von Patienten mit autoimmuner Hepatitis (AIH)

• Antragsteller: Dr. Marcial Sebode
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315778787

Die autoimmune Hepatitis (AIH) ist eine chronisch-entzündliche, fortschreitende Lebererkrankung, bei der eine fatale Leberschädigung bisher nur durch eine lebenslange, unselektive Immunsuppression mit entsprechenden Nebenwirkungen verhindert werden kann. Die Pathogenese der AIH ist unklar, jedoch ist davon auszugehen, dass die Leberschädigung entscheidend durch entzündlich aktivierte T Effektorzellen vorangetrieben wird. Zur Zeit wird kontrovers diskutiert, warum sich diese proinflammatorische Immunantwort der Immunregulation entzieht. In Vorarbeiten für dieses Projekt fanden wir in CD4-positiven T Zellen von AIH Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden eine erheblich verminderte Expression der aktivierungsregulierenden E3-Ligase Cbl-b. Dieser Befund könnte eine Erklärung für die gestörte Immunhomöostase bei Patienten mit AIH sein und möglicherweise neue, gezielte Therapieansätze ermöglichen. In diesem Projekt soll nun gezielt die Aktivierungsregulation von T Effektorzellen bei AIH Patienten untersucht werden. Dabei soll die Hypothese getestet werden, dass die Aktivierungsregulation von peripheren und intrahepatischen T Zellen bei AIH-Patienten gestört ist. Hierzu sollen insbesondere aktivierungsregulierende E3-Ligasen, wie Cbl-b, sowie kostimulatorische und koinhibitorische Moleküle analysiert und mit der proentzündlichen T Zellaktivität korreliert werden. Die Analyse der Wirkung einer anti-TNFalpha-Therapie auf die Aktivierungsregulation der T Zellen soll eine bereits verfügbare Therapie bezüglich der regulierenden Moleküle untersuchen. Durch Bestätigung in einem für die AIH antigenspezifischen Ansatz soll gewährleistet werden, dass die Versuchsergebnisse spezifisch für die AIH und kein Epiphänomen sind. Die Ergebnisse dieses Projekts sollen helfen, die Pathogenese der AIH zu verstehen und neue Therapieansätze zu liefern, um betroffenen Patienten in Zukunft eine spezifischere und damit auch nebenwirkungsärmere und effektivere Therapie anbieten zu können.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen