Photoschaltbare Lipide für die optische Kontrolle von mechanosensitiven Ionenkanälen

• Antragstellerinnen / Antragsteller: Professorin Dr. Ana Nicoleta Bondar, Ph.D.; Professor Dr. Joachim Heberle; Dr. Martin Sumser, seit 3/2017
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315318991

Konventionelle Optogenetik beruht auf maßgeschneiderten Proteinen die ihre Lichtsensibilität natürlich vorkommenden und weitverbreiteten Chromophoren (z.B. Retinal oder Flavinen) verdanken. Trotz ihres großen Erfolgs ist sie nicht die einzige Methode mit der sich biologische Aktivität durch Licht sinnvoll beeinflussen läßt, zumal sich andere biologisch relevante Moleküle wie Lipide nicht einfach genetisch kodieren lassen. Eine Alternative dazu ist die Photopharmakologie, die wir als die Kontrolle biologischer Aktivität mit synthetischen Photoschaltern definieren. Diese können kovalent oder nichtkovalent mit dem gewünschten Proteine verbunden werden. Photoschalter können aber auch in Lipide integriert werden, welche Transmembranproteine direkt, d.h. über Protein/Lipid Interaktionen beeinflussen können, oder indirekt, d.h. über ihre Auswirkung auf die Struktur und Dynamik der Membran, in die das Protein eingebettet ist. Das ließe sich mit rein genetischen Methoden schwer enkodieren. Eine besonders enge Kopplung zwischen Membran und Protein wird bei mechanosensitiven Kanälen beobachtet, welche sich in Abhängigkeit vom lateralen Druck der Lipiddoppelschicht öffnen oder schließen. Um die allgemeinen Prinzipien dieser Kopplung besser zu verstehen und um sie lichtabhängig zu machen, schlagen wir eine kombinierten Ansatz aus Theorie und Experiment vor, der auf photoschaltbaren Lipiden (sog. Photolipiden) beruht. Diese Photolipide sind von natürlichen Membrankomponenten abgeleitet und werden durch chemische Synthese hergestellt. Als Kanäle werden wir sowohl den bakteriellen MscL-Kanal untersuchen, der sich als Modellsystem für mechanosensitive Kanäle durchgesetzt hat, als auch den TRAAK-Kaliumkanal, der in Säugetieren weit verbreitet ist. Mithilfe von Theorie und Experimenten wollen wir herausfinden, wie Photolipide die Eigenschaften der Membran verändern, um dann die Protein/Lipid-Kopplung auf molekularer Ebene verstehen zu können. Die Ergebnisse unserer Untersuchungen werden das Design und die Synthese funktionell verbesserter Photolipide ermöglichen. Letztendlich könnten damit sogar die mechanosensitiven Ionenkanäle optisch gesteuert werden, die beim Hören und bei der Druck- und Schmerzempfindung von zentraler Bedeutung sind.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1926: Next Generation Optogenetics: Tool Development and Application
• Ehemaliger Antragsteller: Professor Dr. Dirk Trauner, bis 2/2017