Charakterisierung des translationalen Potenzials des ISG15 Systems für die Behandlung der Virus-induzierten Inflammatorischen Kardiomyopathie.

• Antragstellerin: Professorin Dr. Antje Beling
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie ; Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 315301545

Die Myokarditis geht mit einer Entzündung des Herzmuskels einher. Für die Pathogenese dieser Erkrankung sind in der westlichen Welt virale Pathogene von wichtiger Bedeutung. Die Myokarditis kann insbesondere im Neugeborenen- und Kindesalter mit einem schweren akuten Verlauf einhergehen und eine Mortalität von bis zu 55% aufweisen. Neben dem akuten Krankheitsverlauf stellt der entzündungsbedingte Spätschaden des Herzmuskels eine wesentliche Komplikation dar. Bei etwa 20% der akut betroffenen Patienten entwickelt sich eine Inflammatorische Kardiomyopathie, die mit einer Herzinsuffizienzsymptomatik und einer 5-Jahres-Mortalität von 35% vergesellschaftet ist. Trotz der Bedeutung dieses Krankheitsbildes bei den genannten Patientengruppen steht bislang keine kausale Therapie zur Verfügung. Innovative Therapieansätze sollten das Ziel verfolgen, direkt durch Aktivierung der Wirts-intrinsischen Immunabwehr gegen eindringende Pathogene zu wirken. Unsere Arbeitsgruppe konnte einen Effektorweg charakterisieren, der spezifisch in Kardiomyozyten der Entstehung einer Virus-induzierten inflammatorischen Kardiomyopathie entgegenwirkt. Eine Modifikation von Proteinen mit ISG15 (Interferon-stimulated gene of 15 kDa - ISGylierung) supprimiert die Virusmaschinerie im Herzmuskel und aktiviert die Immunantwort im positiven Sinne. Durch ISGylierung wird das kardiale Remodeling unterdrückt und die Persistenz viraler Genome in Herzmuskelzellen verhindert. Insgesamt kann die chronische Entzündungsreaktion so deutlich abgeschwächt werden. Ziel dieses Projektantrags ist es, das translationale Potenzial des ISG15 Systems mit seinen Zell-spezifischen Effekten im Herzmuskel zu untersuchen. Dazu sollen verschiedene Moleküle der ISGylierungs-Kaskade in ihrer Expression und Aktivität beeinflusst werden. Auf Adeno-assoziierte Viren basierte Vektortechnologie und verschiedene transgene Mausmodelle sollen genutzt werden, um die Expression von ISG15 zu steigern und eine Stabilisierung der ISGylierung bzw. eine Hyper-ISGylierung im Herzmuskel zu erzielen. Gleichzeitig sollen im Projekt die molekularen Mechanismen aufgezeigt werden, die zu einer ISG15-abhängigen Suppression der Virusreplikation im Herzmuskel und zur Regulation einer kontrollierten Immunantwort beitragen. Mit Hilfe von Massenspektrometrie sollen Substrate des ISG15 Systems im Verlauf der Erkrankung des Herzmuskels und so biologische Wege identifiziert werden, die durch eine ISGylierung beeinflusst sind. Ein wesentlicher Fokus wird dabei die Rolle des ISG15 Systems beim Mensch spielen. Basierend auf der Identifizierung molekularer Aspekte soll dieses Projekt durch die biochemische Analyse des humanen ISG15 Systems und die Anwendung adulter Stammzelltechnologie wesentlich zur Etablierung innovativer Therapieansätze für Hochrisikopatienten beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Mitverantwortliche: Dr. Henry Fechner; Professorin Dr. Karin Klingel; Privatdozent Dr. Klaus-Peter Knobeloch