Modulation des Fettsäurestoffwechsels in der pathologischen kardialen Hypertrophie

• Antragstellerin: Dr. Julia Ritterhoff
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 314284740

Veränderungen im kardialen Stoffwechsel gehören zu den frühesten pathologischen Veränderungen in der kardialen Hypertrophie. Hierzu gehören eine verminderte Fettsäureoxidation, eine erhöhte Glykolyse und Glukoseoxidation, sowie eine metabolische Inflexibilität, sich den Anforderungen einer veränderten Arbeitsbelastung anzupassen. Ob diese Stoffwechselverschiebung einen adaptiven Mechanismus darstellt, der das Herz schützt, oder ein maladaptiver Prozess ist, der strukturelle und funktionelle Störung beschleunigt, ist bisher unklar. Seit kurzem rücken in diesem Zusammenhang außerdem Schwankungen in bestimmten Metabolit-Leveln in den Fokus der Forschung: Diese werden verdächtigt, unmittelbar an den Remodeling Ereignissen beteiligt zu sein (z.B. durch die Beeinflussung von epigenetischen Modifikationen). Die Identifizierung von molekularen Faktoren, die den Herzstoffwechsel frühzeitig positiv beeinflussen können, würde daher die gezielte Entwicklug von metabolisch-therapeutischen Interventionen ermöglichen. Vor kurzem konnte gezeigt werden, dass eine Erhöhung der Fettsäureoxidation durch die herzspezifische Deletion der Acetyl-CoA-Carboxlyase (ACC2) zu einer Aufrechterhaltung der Fettsäureoxidation und zu einem Erhalt der Herzfunktion in der kardialen Hypertrophie führt. Der zurundeliegende molekulare Mechanismus dieses Effekts ist jedoch noch nicht aufgedeckt.Die zentrale Hypothese des vorliegenden Antrags ist, dass die Aufrechterhaltung der Fettsäureoxidation bei chronischem Stress das Herz vor einer pathologischen Hypertrophie schützt. Insbesondere sollen in diesem Antrag zwei mögliche Mechanismen untersucht werden, durch die eine Modulation des Fettsäurestoffwechsels die Herzfunktion positiv beeinflussen kann: 1) Durch eine Verringerung der Glukose-Abhängigkeit und durch einen Ausgleich zwischen dem Angebot und der Oxidation von Fettsäuren und 2) durch Veränderungen in bestimmten Metaboliten, die epigenetische Modifikationen beeinflussen können, wie z.B. der Histon-Acetylierung. Schließlich ist es das Ziel dieses Antrages, zu untersuchen, ob eine Steigerung der Fettsäureoxidation in einem bereits geschädigtem Herz zu einer Verbesserung der Herzfunktion beitragen kann. Die hieraus resultierenden Erkenntnisse werden nicht nur unser Verständnis verbessern, wie die Modulation des Energiestoffwechsels zum Fortschreiten der Krankheit beiträgt, sondern werden außerdem dazu beitragen, neue Stoffwechseltherapien für Herzerkrankungen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeberin: Professorin Dr. Rong Tian