Hemmung der ATP-induzierten Inflammasomaktivierung in Blutmonozyten
Herz- und Gefäßchirurgie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wegen seines Potentials lebensbedrohliche systemische Entzündungsreaktionen auszulösen, ist die Freisetzung von IL-1β strikt kontrolliert. Extrazelluläres ATP aus dem Zytoplasma geschädigter Zellen ist ein wichtiges Gefahrensignal, das die Inflammasomabhängige Reifung und Freisetzung von IL-1β induziert. Vorausgegangene Untersuchungen unseres Labors haben gezeigt, das nikotinische Azetylcholinrezeptoren (nAChRs) effizient die Freisetzung von IL-1β aus menschlichen monozytären Zellen inhibiert. Neben konventionellen nAChR-Agonisten kann auch Phosphocholin diesen Kontrollmechanismus auslösen. Hier untersuchten wir das Phosphocholin-bindende Akutephaseprotein CRP (C-reaktives Protein), einen sensitiven und oft eingesetzten Entzündungsmarker. Die Synthese von CRP in der Leber wird durch hohe IL-1β- und IL-6-Konzentrationen ausgelöst. Die biologische Funktion von CRP ist jedoch kaum verstanden. Wir zeigen, dass CRP aus menschlichen Körperflüssigkeiten ein potenter Agonist monozytärer nAChRs ist. Die Aktivität von CRP hängt strikt von gebundenen kleinen Molekülen ab, vermutlich von Verbindungen, die eine Phosphocholin-Kopfgruppe enthalten. CRP hemmt die Ionenkanalfunktion des ATP-Rezeptors P2X7R, indem es über monozytäre nAChR eine unkonventionelle metabotrope Signaltransduktion auslöst. CRP induziert keine Ionenströme an nAChRs des neuronalen Typs, wirkt aber an diesen Rezeptoren wie ein stummer Agonist oder partieller Antagonist. In einer prospektiven klinischen Studie an Polytraumapatienten konnten wir zeigen, dass hohe CRP-Werte zum Zeitpunkt der Einlieferung in unser Krankenhaus mit niedrigen IL-1β-Werten am 2. und 3. Tag korrelierten. Diese Daten unterstützen unsere Arbeitshypothese, dass CRP ein negativer feed-back-Regulator der IL-1β-Ausschüttung ist und daher vor traumaassoziierter systemischer Entzündung schützt. Da verschiedene endogene Moleküle mit einer Phosphocholin-Kopfgruppe potentiell mit CRP in vivo komplexieren können, vermuteten wir, dass diese auch als nAChR-Agonisten fungieren können. Wir entdeckten tatsächlich mehrere neuartige Agonisten monozytärer nAChR und zwar die Hauptlipidkomponente des Surfactants der Lunge Dipalmitoylphosphatidylcholin, sowie seine Metaboliten Lysophosphatidylcholin und Glycerophosphocholin. Diese Substanzen ähneln in ihrer Wirkung Phosphocholin, benötigen für ihre Signaltransduktion in monozytären Zellen jedoch unterschiedliche Kombinationen von nACh-Untereinheiten. Schließlich entdeckten wir neue Signaltransduktionswege, die in die oben beschriebene cholinerge Kontrolle der P2X7R-Funktion einmünden. Chemokine, β-NAD und α1-Antitrypsin aktivieren membranständige Rezeptoren, die die Phospholipase PLA2G6 aktivieren und zur Freisetzung von nAChR-Agonisten führen, die wiederum die ATP-vermittelte Freisetzung von IL-1β verhindern. Wir schließen aus diesen Daten, dass redundante cholinerge Mechanismen die Freisetzung von monozytärem IL-1β in den Blutkreislauf hemmen. Dieser protektive Mechanismus scheint die traumainduzierte systemische Entzündung zu begrenzen und eröffnet neue Chancen für die Entwicklung wirksamer Therapeutika ihrer Prävention und Therapie.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2017) Canonical and Novel Non-Canonical Cholinergic Agonists Inhibit ATP-Induced Release of Monocytic Interleukin-1β via Different Combinations of Nicotinic Acetylcholine Receptor Subunits α7, α9 and α10. Front Cell Neurosci 11: 189
Zakrzewicz A, Richter K, Agné A, Wilker S, Siebers K, Fink B, Krasteva-Christ G, Althaus M, Padberg W, Hone AJ, McIntosh JM, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fncel.2017.00189) - (2017) Chemokines (CCL3, CCL4, and CCL5) Inhibit ATP-Induced Release of IL-1β by Monocytic Cells. Mediators Inflamm. 2017: 1434872
Amati AL, Zakrzewicz A, Siebers K, Wilker S, Heldmann S, Zakrzewicz D, Hecker A, McIntosh JM, Padberg W, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1155/2017/1434872) - (2017) Surfactant inhibits ATP-induced release of interleukin-1β via nicotinic acetylcholine receptors. J Lipid Res 58: 1055-1066
Backhaus S, Zakrzewicz A, Richter K, Damm J, Wilker S, Fuchs-Moll G, Küllmar M, Hecker A, Manzini I, Ruppert C, McIntosh JM, Padberg W, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.1194/jlr.M071506) - (2018) Alpha-1 antitrypsin inhibits ATP-mediated release of interleukin-1β via CD36 and nicotinic acetylcholine receptors. Front Immunol 9:877
Siebers K, Fink B, Zakrzewicz A, Agné A, Richter K, Konzok S, Hecker A, Zukunft S, Küllmar M, Klein J, McIntosh JM, Timm T, Sewald K, Padberg W, Aggarwal N, Chamulitrat W, Santoso S, Xia W, Janciauskiene S, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.00877) - (2018) C-Reactive protein stimulates nicotinic acetylcholine receptors to control ATP-mediated monocytic inflammasome activation. Front Immunol 9: 1604
Richter K, Sagawe S, Hecker A, Küllmar M, Askevold I, Damm J, Heldmann S, Pöhlmann M, Ruhrmann S, Sander M, Schlüter K-D, Wilker S, König IR, Kummer W, Padberg W, Hone AJ, McIntosh JM, Zakrzewicz AT, Koch C, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.01604) - (2018) OLT1177, a βsulfonyl nitrile compound, safe in humans, inhibits the NLRP3 inflammasome and reverses the metabolic cost of inflammation. Proc Natl Acad Sci USA. 115: E1530-E1539
Marchetti C, Swartzwelter B, Gamboni F, Neff CP, Richter K, Azam T, Carta S, Tengesdal I, Nemkov T, D'Alessandro A, Henry C, Jones GS, Goodrich SA, St Laurent JP, Jones TM, Scribner CL, Barrow RB, Altman RD, Skouras DB, Gattorno M, Grau V, Janciauskiene S, Rubartelli A, Joosten LAB, Dinarello CA
(Siehe online unter https://doi.org/10.1073/pnas.1716095115) - (2018) Phosphocholine-modified lipooligosaccharides of Haemophilus influenzae inhibit ATP-induced IL-1β release by pulmonary epithelial cells. Molecules. 23: E1979
Richter K, Koch C, Perniss A, Wolf PM, Schweda EKH, Wichmann S, Wilker S, Magel I, Sander M, McIntosh JM, Padberg W, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/molecules23081979) - (2018) β-nicotinamide adenine dinucleotide (β-NAD) inhibits ATP-dependent inflammasome activation in human monocytic cells. Int J Mol Sci 19: 1126
Hiller SD, Heldmann S, Richter K, Jurastow I, Küllmar M, Hecker A, Wilker S, Fuchs- Moll G, Manzini I, Schmalzing G, Kummer W, Padberg W, McIntosh JM, Damm J, Zakrzewicz A, Grau V
(Siehe online unter https://doi.org/10.3390/ijms19041126)
