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Hemmung der ATP-induzierten Inflammasomaktivierung in Blutmonozyten

Fachliche Zuordnung Allgemein- und Viszeralchirurgie
Herz- und Gefäßchirurgie
Förderung Förderung von 2016 bis 2018
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313857722
 
Erstellungsjahr 2018

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Wegen seines Potentials lebensbedrohliche systemische Entzündungsreaktionen auszulösen, ist die Freisetzung von IL-1β strikt kontrolliert. Extrazelluläres ATP aus dem Zytoplasma geschädigter Zellen ist ein wichtiges Gefahrensignal, das die Inflammasomabhängige Reifung und Freisetzung von IL-1β induziert. Vorausgegangene Untersuchungen unseres Labors haben gezeigt, das nikotinische Azetylcholinrezeptoren (nAChRs) effizient die Freisetzung von IL-1β aus menschlichen monozytären Zellen inhibiert. Neben konventionellen nAChR-Agonisten kann auch Phosphocholin diesen Kontrollmechanismus auslösen. Hier untersuchten wir das Phosphocholin-bindende Akutephaseprotein CRP (C-reaktives Protein), einen sensitiven und oft eingesetzten Entzündungsmarker. Die Synthese von CRP in der Leber wird durch hohe IL-1β- und IL-6-Konzentrationen ausgelöst. Die biologische Funktion von CRP ist jedoch kaum verstanden. Wir zeigen, dass CRP aus menschlichen Körperflüssigkeiten ein potenter Agonist monozytärer nAChRs ist. Die Aktivität von CRP hängt strikt von gebundenen kleinen Molekülen ab, vermutlich von Verbindungen, die eine Phosphocholin-Kopfgruppe enthalten. CRP hemmt die Ionenkanalfunktion des ATP-Rezeptors P2X7R, indem es über monozytäre nAChR eine unkonventionelle metabotrope Signaltransduktion auslöst. CRP induziert keine Ionenströme an nAChRs des neuronalen Typs, wirkt aber an diesen Rezeptoren wie ein stummer Agonist oder partieller Antagonist. In einer prospektiven klinischen Studie an Polytraumapatienten konnten wir zeigen, dass hohe CRP-Werte zum Zeitpunkt der Einlieferung in unser Krankenhaus mit niedrigen IL-1β-Werten am 2. und 3. Tag korrelierten. Diese Daten unterstützen unsere Arbeitshypothese, dass CRP ein negativer feed-back-Regulator der IL-1β-Ausschüttung ist und daher vor traumaassoziierter systemischer Entzündung schützt. Da verschiedene endogene Moleküle mit einer Phosphocholin-Kopfgruppe potentiell mit CRP in vivo komplexieren können, vermuteten wir, dass diese auch als nAChR-Agonisten fungieren können. Wir entdeckten tatsächlich mehrere neuartige Agonisten monozytärer nAChR und zwar die Hauptlipidkomponente des Surfactants der Lunge Dipalmitoylphosphatidylcholin, sowie seine Metaboliten Lysophosphatidylcholin und Glycerophosphocholin. Diese Substanzen ähneln in ihrer Wirkung Phosphocholin, benötigen für ihre Signaltransduktion in monozytären Zellen jedoch unterschiedliche Kombinationen von nACh-Untereinheiten. Schließlich entdeckten wir neue Signaltransduktionswege, die in die oben beschriebene cholinerge Kontrolle der P2X7R-Funktion einmünden. Chemokine, β-NAD und α1-Antitrypsin aktivieren membranständige Rezeptoren, die die Phospholipase PLA2G6 aktivieren und zur Freisetzung von nAChR-Agonisten führen, die wiederum die ATP-vermittelte Freisetzung von IL-1β verhindern. Wir schließen aus diesen Daten, dass redundante cholinerge Mechanismen die Freisetzung von monozytärem IL-1β in den Blutkreislauf hemmen. Dieser protektive Mechanismus scheint die traumainduzierte systemische Entzündung zu begrenzen und eröffnet neue Chancen für die Entwicklung wirksamer Therapeutika ihrer Prävention und Therapie.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

 
 

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