Translationale Untersuchungen zu den Induktionsmechanismen und Funktionen von Th2 polarisierten CD4+ T-Zellen in der chronischen Leberschädigung und hepatischen Fibrogenese

• Antragsteller: Dr. Henning Zimmermann
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie ; Immunologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2020
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 313701256

Immunologische Mechanismen spielen in der Entzündung und Fibrose der Leber eine herausragende Rolle. Vorangegangene Untersuchungen konnten zeigen, dass die Infiltration bzw. lokale Aktivierung von zellulären Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems eine Voraussetzung der Fibrose ist. Dies ist relevant, da direkte antifbrotische Therapien trotz des eminenten Bedarfs fehlen. Experimentelle Studien in anderen Organen, wie der Lunge, zeigten, dass eine Th2-Polarisierung von CD4+ T-Helferzellen entscheidend an der Fibrogenese beteiligt ist. Über eine Sekretion von Zytokinen (z.B. IL-4 und IL-13) werden profibrotische Effektorzellen aktiviert, was zu einer exzessiven Produktion extrazellulärer Matrix führt, was in einem Funktionsverlust des betroffenen Organs resultiert. Ferner interagieren Th2-Zellen mit alternativ aktivierten (M2) Makrophagen. Diese haben ebenfalls profibrotische Eigenschaften, sodass durch Zell-Zell-Interaktionen die Organfibrose weiter voranschreitet. Es ist nach wie vor unklar, ob dieses Th2-Fibrose-Paradigma auch auf die Leber anwendbar ist. Zwar liegen Vorarbeiten vor, dass eine Th2 polarisierte Immunantwort eine pathophysiologische Bedeutung bei parasitären Lebererkrankungen hat; inwieweit dies jedoch auch für die sterile Leberentzündung gilt, ist unklar. Gegenstand des hier beantragten translationalen Forschungsprojekts soll sein, in deskriptiven wie auch funktionellen Untersuchungen die Differenzierung von CD4+ T-Zellen in verschiedenen Stadien der Leberfibrose zu charakterisieren und die kausale Bedeutung einer Th2-Polarisierung in diesem Kontext zu untersuchen. Eine umfangreiche Biobank mit einer Vielzahl von humanen Proben explantierter Lebern unterschiedlichster Ätiologie wird es erlauben, intrahepatische T-Zellen und das Immunmilieu in der Leberfibrose bzw. Zirrhose präzise zu charakterisieren. In vitro Untersuchungen mit primären humanen Zellen werden dazu dienen, Mechanismen der Rekrutierung und lokalen Induktion von Th2-Zellen zu entschlüsseln. Die Analyse funktioneller Wechselwirkungen von CD4+ T-Zellen mit residenten Leberzellen soll einen Schwerpunkt im humanen Projektteil darstellen. Die Erkenntnisse werden in experimentellen Antigen-unabhängigen Leberfibrosemodellen auf ihre in vivo Bedeutung überprüft. Zu definierten Zeitpunkten wird in Versuchstieren die Signatur infiltrierender T-Zellen analysiert. Anhand von Knockout-Tieren mit einer Defizienz von Th2 Schlüsselkomponenten wird in den Tiermodellen die funktionelle Relevanz dieser Immunantwort untersucht. Weisen diese Tiere einen Phänotyp auf, soll der adoptive Transfer von CD4+ T-Zellen klären, ob tatsächlich diese Zellklasse oder Zellen des angeborenen Immunsystems (innate lympoid cells oder NKT-Zellen, die ebenfalls ein Th2-verwandtes Zytokinsekretionsprofil aufweisen können), die Leberfibrose fördern. Durch das bessere Verständnis der Pathogenese der Leberfibrose wird dieses Projekt dazu beitragen, neue Therapieformen zu entwickeln.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen