Die Bedeutung des Tumor-Suppressors von Hippel-Lindau Protein (pVHL) und des Hypoxie-induzierbaren Faktors HIF-1 alpha bei metastatischem Tumorwachstum
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Produktion und die Wirkungen des blutbildenden und gewebsprotektiven Hormons Erythropoietin im zentralen Nervensystem (ZNS) sind Gegenstand aktiver Forschung. Astrozyten, die im ZNS für die Neuronenfunktion von entscheidender Bedeutung sind produzieren Erythropoietin. In dem bewilligten Forschungsvorhaben wurden neue Aspekte von astrozytärem Erythropoietin in vivo untersucht. Als Modell verwendeten wir genetisch veränderte Mäuse, in denen die wesentlichen Gene, die Erythropoietin regulieren, spezifisch in Astrozyten deletiert wurden. Es wurden zum einen die hypoxie-induzierbaren Transkriptionsfaktoren (HIF-1a und HIF-2a) deletiert, die die sauerstoffabhängige Erhöhung der Erythropoietin-Expression regulieren. Und zum anderen der negative Regulator der HIFs, das von Hippel Lindau Protein. Tiere mit Deletion von VHL in Astrozyten entwickeln einen pathologischen Phänotyp mit ausgeprägtem Hydrocephalus und, dramatischer gesteigerter Blutneubildung (Erythrozytose). Wir zeigen, daß HIF-2a und nicht HIF-1a für die Entwicklung des Phänotyps der VHL-Deletion ausschlaggebend ist. Darüber hinaus zeigen wir, daß die Erythrozytose in den VHL-negativen Mäusen durch die gesteigerte Erythropoietin-Produktion im Gehirn verursacht wird, d.h. daß endogen im Gehirn produziertes Erythropoietin Einfluß auf die Blutbildung nehmen kann. In Mäusen mit Deletion von HIF-2a in Astrozyten zeigt sich das erwartete Gegenteil: in Streßsituationen sind die systemischpn Erythropoietin-Plasmaspiegel geringer da das in Astrozyten gebildete Erythropoietin fehlt. Durch Überexpression und durch Funktionsverlust von HIF-2a in Astrozyten in vivo zeigen diese Ergebnisse, daß im zentralen Nervensystem gebildetes Erythropoietin nicht nur lokal wirkt sondern ebenfalls eine bedeutsame systemische Rolle spielt. Dies ist ein völlig neuer Aspekt des cerebralen Erythropoietins, der wichtige Konsequenzen nicht nur bei der therapeutischen Stimulation der endogenen Erythropoietin-Produktion hat.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2007). A wrinkle in the unfolding of hypoxic response: HIF and ATF4. Blood 110(10): 3492-93
Weidemann A, Johnson RS
- (2008). Epidermal sensing of oxygen is essential for systemic hypoxic response. Cell 133(2): 223-34
Boutin AT, Weidemann A, Fu Z, Mesropian L, Gradin K, Jamora C, Wiesener M, Eckardt KU, Koch CJ, Ellies LG, Haddad G, Haase VH, Simon MC, Poellinger L, Powell FL, Johnson RS
- (2008). Molecular Biology of HIF-1α. Cell Death Differ 15(4): 621-7
Weidemann A, Johnson RS
- (2008): Deletion of vascular endothelial growth factor in myeloid cells accelerates tumorigenesis. Nature 456(7223): 814-8
Stockmann C, Doedens A, Weidemann A, Zhang N, Takeda N, Greenberg Jl, Cheresh DA, Johnson RS
- (2009). Nonrenal regulation of EPO synthesis. Kidney Int 75(7): 682-8
Weidemann A, Johnson RS
