Die Rolle des Endocannabinoid-Systems auf die Modulation von Migräne

• Antragstellerin: Chihiro Nozaki, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen ; Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie ; Pharmakologie
• Förderung: Förderung von 2015 bis 2019
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 310662498

Bisherige Studien zeigten, daß eine Störung des Endocannabinoid-Systems (ECS) eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie der Migräne spielt. Patienten, die an Migräne oder an Medikamenten-induziertem Kopfschmerz leiden, zeigen eine veränderte Aktivität des Arachidonoylethanolamin- (AEA) degradierenden Enzyms Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) sowie Veränderungen des AEA-Spiegels. Die konkrete Rolle des ECS bei Migräne ist jedoch unklar.Zu diesem Zweck haben wir Knockout (KO)-Mäuse der Endocannabinoid-Rezeptoren CB1 und CB2 bzw. der wichtigsten Endocannnabinoid-degradierenden Enzyme FAAH und Monoacylglycerol Lipase in einem Tiermodel für Nitroglycerin (NTG)-induzierte Migräne untersucht.Unsere Vorarbeiten zeigten, daß NTG- Schmerz und die Aktivität des trigeminalen Neurons in FAAH-defizienten Mäusen vollständig aufgehoben war. Außerdem konnten wir zeigen, daß auch FAAH Inhibitoren in der Lage waren, dosisabhängig den NTG-Schmerz sowie die Aktivierung der trigeminalen Neuronen zu unterdrücken. Die beschriebenen Effekte werden durch den CB1-Blocker Rimonabant verhindert. Diese Ergebnisse belegen, daß Anti-Migräne-Effekte von FAAH durch CB1-Rezeptoren vermittelt werden.Folglich soll nun der Einfluss des ECS auf die zellulären und molekularen Mechanismen der Pathophysiologie der Migräne untersucht werden In diesem Projekt werde ich den FAAH-vermittelten ECS-Signalweg im experimentellen Migräne-Model untersuchen.Zusätzlich zum bisher verwendeten NTG-Model ist geplant, mit der Evaluation des akuten NTG-CGRP-induzierten fazialen Schmerz-Models und des Medikation-induzierten Kopfschmerz-Models zu beginnen. Ich werde diese neuen Modelle an FAAH- und CB1-KO Mäusen testen, um zu sehen, inwieweit die Hyperaktivierung oder das Fehlen des CB1-Rezeptor-vermittelten Signalwegs das akute und chronische Migräne-Modell verändern kann.Danach werde ich den Effekt von exogen appliziertem AEA bzw. eines nicht-wasserlöslichen AEA-Derivats auf Migräne-Schmerz und neuronale Hyperaktivität untersuchen. Dieses Experiment wird zum Verständnis beitragen, inwiefern AEA das wichtigste zur Migräne beitragende Endocannabinoid ist.Zusätzlich werde ich durch Knochenmarktransplantation untersuchen, ob FAAH-Aktivität im Blut eine Rolle bei Migräne spielt. Parallel wird durch lokale Inhibitoren-Gabe die Rolle von FAAH auf das ZNS bestimmt.Abschließend werde ich klären, ob Östrogen die Aktivität des ECS in einer Weise beeinflusst, die relevant für geschlechtsspezifische Unterschiede bei der Migräne ist. Dazu werden weibliche Mäuse einer Ovariektomie unterzogen, um die Beteiligung von Hormonen des Eierstocks in Kombination mit dem ECS auf Migräne zu erforschen.Insgesamt wird dieses Projekt die Beteiligung und die bedeutende Rolle des ECS bei Migräne und chronischen Kopfschmerzen untersuchen. Die Experimente werden zusätzlich die Beteiligung eines möglichen Geschlechtsdimorphismus im ECS bezüglich des beobachteten Geschlechtsunterschieds bei an Migräne erkrankten Personen klären.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen