Molekularanalyse membranärer Adenylylzyklasen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adenylylzklasen (ACs) katalysieren die Umwandlung von ATP in das intrazelluläre Signalmolekül cAMP. Mammaliazellen exprimieren neun verschiedene membranäre AC-Isoformen, die differentiell exprimiert und reguliert werden. Aus Untersuchungen an Knockout und Transgen-Tiermodellen wissen wir, dass die einzelnen AC- Isoformen unterschiedliche Funktionen besitzen. Daraus ergeben sich Ansatzpunkte für die pharmakologische Intervention. So könnten AC1-Inhibitoren für die Behandlung neuropathischer Schmerzen bedeutsam sein. AC5-Inhibitoren besitzen Potential für die Therapie der Herzinsuffizienz. Darüber hinaus gibt es auch AC-Toxine, deren Inhibition in der Behandlung bakterieller Infektionen wichtig sein könnte. Das Ziel des Projektes bestand darin, die Interaktion von ACs mit Inhibitoren (und Aktivatoren) mittels enzymologischer, biophysikalischer und kristallografischer Methoden zu analysieren. In dem Projekt wurden die molekularen Grundlagen für die Interaktion von ACs mit Inhibitoren und Aktivatoren erarbeitet. Zwar ist es im Rahmen des Projektes nicht gelungen hochselektive Inhibitoren oder Akivatoren für bestimmte Mammalia-ACs zu gewinnen, aber die Ergebnisse des Projektes stellen die Grundlage für weitergehende Untersuchungen in diesem Bereich dar. Ein überraschendes Ergebnis war die Identifikation eines potenten und selektiven Inhibitors für das AC-Toxin CyaA von Bordetella pertussis. Dieser Inhibitor könnte die Grundlage für die Entwicklung neuer Arzneistoffe zur Behandlung des Keuchhustens darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2007) Molecular analysis of the interaction of Bordetella pertussis adenylyl cyclase with fluorescent nucleotides. Mol Pharmacol 72:526-535
Göttle M, Dove S, Steindel P, Shen Y, Tang WJ, Geduhn J, König B, Seifert R
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(2008) Activation and inhibition of adenylyl cyclase isoforms by forskolin analogs. J Pharmacol Exp Ther 325:27-36
Pinto CP, Papa D, Hübner M, Mou TC, Lushington GH, Seifert R
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(2009) Characterization of mouse heart adenylyl cyclase. J Pharmacol Exp Ther 329:1156-1165
Göttle M, Geduhn J, König B, Gille A, Höcherl K, Seifert R
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(2009) Differential inhibition of various adenylyl cyclase isoforms and soluble guanylyl cyclase by 2’,3’-O-(2,4,6-trinitrophenyl)-substituted nucleoside 5’-triphosphates. J Pharmacol Exp Ther 330:687-695
Surynarayana S, Göttle M, Hübner M, Gille A, Mou TC, Sprang SR, Richter M, Seifert R
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(2009) Differential interactions of the catalytic subunits of adenylyl cyclase with forskolin analogs. Biochem Pharmacol 78:62-69
Pinto C, Hübner M, Gille A, Richter M, Mou TC, Sprang SR, Seifert R
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(2009) Molecular analysis of the interaction of anthrax adenylyl cyclase toxin, edema factor, with 2’(3’)-O-(N- methylanthraniloyl)-substituted purine and pyrimidine nucleotides. Mol Pharmacol 75:693-703
Taha HM, Schmidt J, Göttle M, Suryanarayana S, Shen Y, Tang WJ, Gille A, Geduhn J, König B, Dove S, Seifert R
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(2011) Bis-halogenanthraniloyl-substituted nucleoside 5’-triphosphates as potent and selective inhibitors of Bordetella pertussis adenylyl cyclase toxin. J Pharmacol Exp Ther 336:104-115
Geduhn J, Dove S, Shen Y, Tang WJ, König B, Seifert R
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(2011) Structural basis for the high-affinity inhibition of mammalian membranous adenylyl cyclase by 2’,3’-(O)-(N- methylanthraniloyl)-inosine 5’-triphosphate. Mol Pharmacol 80:87-96
Hübner M, Dixit A, Mou TC, Lushington GH, Pinto C, Gille A, Geduhn J, König B, Sprang SR, Seifert R
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(2012) Inhibitors of membranous adenylyl cyclases. Trends Pharmacol Sci 33:54-78
Seifert R, Lushington GH, Mou TC, Gille A, Sprang SR
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(2012) Towards selective inhibitors of adenylyl cyclase toxin from Bordetella pertussis. Trends Microbiol 20:343-351
Seifert R, Dove S
