Rolle von alpha-Syntrophin in der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Alpha-Syntrophin (SNTA) ist ein Adapterprotein, dessen Rolle bisher vor allem im Skelettmuskel untersucht wurde. SNTA ist allerdings in vielen Geweben exprimiert. Initial konnten wir zeigen, dass SNTA in Adipozyten die Triglyzeridspeicherung und die Größe der Lipidtropfen beeinflusst. Interessant ist auch, dass Mäuse mit einer SNTA Defizienz weniger weisses Fettgewebe ausbilden. Das heisst, sie sind vor Adipositas geschützt. Das Fettgewebe hat eine zentrale Rolle für die Pathogenese der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Übergewicht ist ein Risikofaktor für die NAFLD und so wurde untersucht, ob der SNTA Verlust auch hier positive Auswirkungen zeigt. Da verschiedene Mausmodelle unterschiedliche Aspekte der NAFLD abdecken wurden zwei Versuchsgruppen untersucht. Die Tiere wurden zum einem mit einer Cholesterin-reichen Diät gefüttert und andererseits mit einer Diät, die weder Cholin noch Methionin enthält. Es zeigte sich, dass die mutierten Mäuse nur in letzterem Modell vor der mit der NAFLD assoziierten Entzündung geschützt sind. Es fanden sich weniger Immunzellen in den Lebern dieser Tiere im Vergleich zu den Kontrollen, bei denen die Anzahl verschiedener Immunzellpopulationen in der NAFLD anstieg. Das Ausmaß der Lebersteatose war jedoch bei beiden Tiergruppen vergleichbar. Da SNTA selbst keine Aktivität hat sondern durch Interaktion mit weiteren Proteinen seine biologische Funktion entfaltet, wurde auch versucht, SNTA bindende Proteine zu identifizieren. Hier konnten wir zeigen, dass SNTA in Hepa1-6 Zellen die Menge des alpha Tubulin 8 Proteins beeinflusst. Dieses Protein ist jedoch in primären Hepatozyten kaum exprimiert. In den hepatischen Sternzellen, die eine hohe alpha Tubulin 8 Expression zeigen, wird dessen Menge nicht durch SNTA beeinflusst. Allerdings verändert SNTA in diesen Zellen lösliches Galectin-3 Protein welches die Fibrogenese in der Leber verstärkt. SNTA scheint somit in verschiedenen Zellen unterschiedliche Signalwege zu beeinflussen. Die Charakterisierung der einzelnen Funktionen bzw. Bindungspartner von SNTA könnte sowohl für die Pathogenese der Adipositas als auch der NAFLD wichtige Erkenntnisse liefern.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- The adaptor protein alpha-syntrophin is reduced in human non-alcoholic steatohepatitis but is unchanged in hepatocellular carcinoma. Exp Mol Pathol. 2017;103(2):204-209
Rein-Fischboeck L, Pohl R, Haberl EM, Weiss TS, Buechler C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2017.09.005) - Tubulin alpha 8 is expressed in hepatic stellate cells and is induced in transformed hepatocytes. Mol Cell Biochem. 2017;428(1-2):161-170
Rein-Fischboeck L, Pohl R, Haberl EM, Zimny S, Neumann M, Eisinger K, Weiss TS, Krautbauer S, Buechler C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s11010-016-2926-4) - Alpha-syntrophin deficient mice are protected from adipocyte hypertrophy and ectopic triglyceride deposition in obesity. Exp Mol Pathol. 2018;104(3):212-221
Eisinger K, Rein-Fischboeck L, Neumeier M, Schmidhofer S, Pohl R, Haberl EM, Liebisch G, Kopp A, Schmid A, Krautbauer S, Buechler C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.yexmp.2018.04.003) - Alpha-syntrophin dependent expression of tubulin alpha 8 protein in hepatocytes. J Physiol Biochem. 2018
Rein- Fischboeck L, Bajraktari G, Pohl R, Feder S, Eisinger K, Mages W, Haberl EM, Buechler C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s13105-018-0645-x) - Alpha-syntrophin null mice are protected from non-alcoholic steatohepatitis in the methionine-choline-deficient diet model but not the atherogenic diet model. Biochim Biophys Acta. 2018;1863(5):526-537
Rein-Fischboeck L, Haberl EM, Pohl R, Schmid V, Feder S, Krautbauer S, Liebisch G, Buechler C
(Siehe online unter https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2018.02.006)
