Carborane-Containing Cyclooxygenase Inhibitors
Final Report Abstract
Im Rahmen des vorliegenden Projektes konnten zahlreiche carboranbasierte Derivate synthetisiert, charakterisiert und biologisch untersucht werden. Sowohl die Wirkstoffklasse der NSAIDs mit Derivaten von Ketoprofen, Flurbiprofen, Fenoprofen und Ibuprofen, als auch die Wirkstoffklasse der COXIBs mit Derivaten von Rofecoxib und Celecoxib wurden erfolgreich umgesetzt und größtenteils bereits in renommierten Fachzeitschriften publiziert. Auch die Carboran-Derivate von Indometacin (nido-Indoborin) aus den eigenen Vorarbeiten konnten weiterentwickelt werden und durch detailliertes Molecular Modeling wichtige Erkenntnisse zu Bindungsmodi und Struktur-Wirkungs-Beziehungen der Carborane in der Medizinischen Chemie liefern. Im Gegensatz zu nido-Indoborin, dem Ausgangspunkt der Untersuchungen, konnte für andere Derivate keine signifikante Verbesserung der Isoformselektivität und der Aktivität gegenüber der Cyclooxygenase erreicht werden. Die biologischen Tests offenbarten jedoch vielversprechende Aktivität an der Arachidonat-5-Lipoxygenase-5 (5-LO), der Arachidonat-12-Lipoxygenase (12-LO) und, durch Erhöhung der Lipophilie und damit der Blut-Hirn-Schrankengängigkeit eine potenzielle Anwendung als γ-Sekretase-Modulator. Darüber hinaus wurde in MTT und CV-Assays für zahlreiche Carboran-Verbindungen vielversprechende Zelltoxizität gegenüber verschiedenen Melanom- und Darmkrebszelllinien festgestellt. Das ursprüngliche Konzept wurde schließlich sehr erfolgreich einerseits auf Zytotoxizität und den Lipoxygenase-Stoffwechsel und damit auf carboranbasierte LO-Inhibitoren und COX/LO-Dualinhibitoren und andererseits auf γ-Sekretase-Modulatoren erweitert. Die Ergebnisse wurden ebenfalls in renommierten Fachzeitschriften publiziert. Eine weitere Abweichung vom ursprünglichen Konzept betrifft die Formulierung und Löslichkeit der Carboran-Derivate, deren Tendenz zur Aggregation in Lösung zu Untersuchungen über Lösungsvermittler, wie Rinderalbumin (Bovine Serum Albumin, BSA) und Cyclodextrin, und deren Einfluss auf die Aktivität der Substanzen führten. Der damit verbundenen Erweiterung des Projekts auf Forschungsfragen der Nanomedizin folgte ein Übersichtsartikel-Artikel, der einen umfangreichen Überblick über etablierte und zukünftige Anwendungen von Carboranen und Metallacarboranen in der Nano-Medizin gibt. Neben diesen wertvollen Erkenntnissen über die Wirkung und das Potenzial der carboranbasierten Zielverbindungen konnten innerhalb des Projektes auch große Fortschritte in der Methodik der synthetisch äußerst anspruchsvollen Chemie der Carborane gewonnen werden. Neue Synthesestrategien sowie die vollständige Charakterisierung der Produkte und Zwischenprodukte erweitern das Arsenal der synthetisch zugänglichen Carboran-Bausteine für Anwendungen in Chemie und Medizin und bereiten so den Weg für weitere Forschung auf dem Gebiet.
Publications
- (2017): CarbORev-5901: The First Carborane-Based Inhibitor of the 5- Lipoxygenase Pathway. In: ChemMedChem 12, S. 1081–1086
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Kuhnert, Robert; Sárosi, Menyhárt-Botond; George, Sven; Lönnecke, Peter; Hofmann, Bettina; Steinhilber, Dieter et al.
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Kuhnert, Robert; Kuhnert, Lydia; Sárosi, Menyhárt-B; George, Sven; Draca, Dijana; Paskas, Svetlana et al.
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Saretz, Stefan; Basset, Gabriele; Useini, Liridona; Laube, Markus; Pietzsch, Jens; Drača, Dijana et al.
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