Carboran-haltige Cyclooxygenase-Inhibitoren

• Antragstellerin: Professorin Dr. Evamarie Hey-Hawkins
• Fachliche Zuordnung: Anorganische Molekülchemie - Synthese, Charakterisierung
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2021
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 299283572

Cyclooxygenase-Inhibitoren zählen zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten und werden insbesondere zur Behandlung von Schmerzen und Entzündungen eingesetzt. Diese Wirkstoffe inhibieren das Enzym Cyclooxygenase (COX), das an der Biosynthese wichtiger biologischer Me-diatoren beteiligt ist. Das Enzym existiert in zwei Isoformen (COX-1 und COX-2), die sich strukturell nur wenig unterscheiden. Während jedoch COX-1 vorrangig normale physiologische Prozesse kontrolliert, ist die Aktivität von COX-2 meist mit pathologischen Funktionen (Entzündungen, Tu-morgenese) assoziiert. Konventionelle NSAIDs (non-steroidal anti-inflammatory drugs), wie Aspirin und Ibuprofen, inhibieren beide Isozyme, wobei die Inhibierung von COX-1 zu teils starken Ne-benwirkungen (Blutungen, Geschwüre im Verdauungstrakt) führt. Die COX-1-bedingten Nebenwir-kungen und die pathologische Relevanz von COX-2 haben deshalb die Entwicklung von COX-2-selektiven Inhibitoren (COXIBs), wie Celecoxib und Rofecoxib, motiviert, die bei ähnlicher entzün-dungshemmender Wirkung eine reduzierte gastrointestinale Toxizität aufweisen. Allerdings führt auch die Langzeiteinnahme von COXIBs zu Nebenwirkungen (kardiovaskuläre Toxizität). Da COX-2 aber bei vielen relevanten Erkrankungen (Krebs, neurodegenerative Krankheiten) eine wichtige Rolle spielt, ist die Weiterentwicklung der COXIBs von hohem Interesse. Innerhalb dieses Projektes sollen die biologischen Eigenschaften von COX-Inhibitoren durch die gezielte Einführung von Carboranen modifiziert werden. Carborane sind ikosaedrische Borcluster, die als dreidimensionale Phenylmimetika zunehmend Anwendung bei dem Design von Wirkstoffen finden. Durch den Ersatz von Phenylringen in etablierten NSAIDs soll eine Verschiebung der Inhi-bitorselektivität hin zu COX-2 erreicht werden. Da die Bindungstasche von COX-2 etwas größer als die von COX-1 ist, kann eine Selektivität durch Ausnutzung des Größenausschlusseffektes erreicht werden, wofür Carborane prädestiniert zu sein scheinen. Durch Einführung von verschiedenen Carboranisomeren soll zudem das Isomer-abhängige Aktivitätsprofil, das bisher nur für Indol-basierte COX-Inhibitoren beobachtet wurde, aufgeklärt werden. Den zweiten Schwerpunkt des Projektes stellt die Einführung von Carboranen in COXIBs dar. Letztere unterliegen im Körper meist einer starken oxidativen Metabolisierung, die zur Aktivitätsminderung und raschen Ausscheidung der Inhibitoren führt. Durch Ersatz der betroffenen Phenylringe mit Carboranen soll die Metabolisierung der COXIBs eingeschränkt werden. Dieses Projekt wird, neben umfassenden Untersuchungen zu Struktur-Aktivitätsbeziehungen Carboran-haltiger COX-Inhibitoren, zum allgemeinen Verständnis des pharmakologischen Potentials von Carboranen und insbesondere zur Entwicklung neuer Syn-thesestrategien für die Modifizierung der Cluster beitragen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: USA
• Kooperationspartner: Professor Dr. Lawrence J. Marnett