Tight Junction-Proteine bei entzündlichen Darmerkrankungen

• Antragsteller: Professor Dr. Jörg-Dieter Schulzke
• Fachliche Zuordnung: Anatomie und Physiologie
• Förderung: Förderung von 2006 bis 2015
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 21131654

• Erstellungsjahr: 2015

Zusammenfassung der Projektergebnisse

In der 6-jährigen Förderung konnten im Teilprojekt 2 signifikante Fortschritte im Verständnis der pathologischen Veränderungen des erkrankten Darms bei mikroskopischer Colitis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und infektiösen Darmerkrankungen erzielt sowie dafür verantwortliche Störungen der Signaltransduktion identifiziert werden. Dabei wurde vor allem die zentrale Rolle der Barriereeinflüsse durch Modifikation der epithelialen Tight Junction bei intestinaler Inflammation deutlich. Hier kommt der gestörten Barriere neben der Auslösung von Symptomen (Leckflux-Diarrhö) vor allem auch eine Rolle als aktivitätsunterhaltender Mechanismus zu (Leaky Gut-Konzept). Die Erkenntnisse zum Signaling und zur Funktionalität der Barriere dienen im hier verfolgten translationalen Ansatz vor allem der Erforschung klinischer Angriffspunkte für therapeutische Interventionen, denen in Form von therapeutischen Nahrungsinhaltsstoffen (Functional Food) und multimodalen Therapiekonzepten mit Anwendung von Pharmaka und Phytopharma Rechnung getragen wird.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2007) Changes in expression and distribution of claudin-2, -5 and -8 lead to discontinuous tight junctions and barrier dysfunction in active Crohn's disease. Gut 56(1): 61-72
  Zeissig S, Bürgel N, Günzel D, Richter JF, Mankertz J, Wahnschaffe U, Kroesen AJ, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/gut.2006.094375)
• (2008) Permanently increased mucosal permeability in patients with backwashileitis after ileoanal pouch for ulcerative colitis. Scand. J. Gastroent. 43(6): 704-711
  Kroesen AJ, Dullat S, Schulzke JD, Fromm M, Buhr HJ
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1080/00365520701873206)
• (2008) Quercetin enhances epithelial barrier function and increases claudin-4 expression in Caco-2 cells. J. Nutr. 138(6): 1067-1073
  Amasheh M, Schlichter S, Amasheh S, Mankertz J, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/jn/138.6.1067)
• (2009) Arcobacter butzleri induces barrier dysfunction in intestinal epithelial cells. J. Infect. Dis. 200(5): 756-764
  Bücker R, Troeger H, Kleer J, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1086/600868)
• (2009) Impairment of the intestinal barrier is evident in untreated but absent in suppressively treated HIV-infected patients. Gut 58: 220-227
  Epple HJ, Schneider T, Troeger H, Kunkel D, Allers K, Moos V, Amasheh M, Loddenkemper C, Fromm M, Zeitz M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.150425)
• (2009) Inflamed pouch mucosa possesses altered tight junctions indicating recurrence of inflammatory bowel disease. Int. J. Colorectal Dis. 24(10): 1149-1156
  Amasheh S, Dullat S, Fromm M, Schulzke JD, Buhr HJ, Kroesen AJ
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00384-009-0737-8)
• (2009) Regulation of mucosal structure and barrier function in rat colon exposed to tumor necrosis factor alpha and interferon gamma in vitro: A novel model for studying the pathomechanisms of inflammatory bowel disease cytokines. Scand. J. Gastroent. 44: 1226-1235
  Amasheh M, Grotjohann I, Amasheh S, Fromm A, Söderholm JD, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1080/00365520903131973)
• (2009) Structural and functional changes of the duodenum in human norovirus infection. Gut 58: 1070-1077
  Troeger H, Loddenkemper C, Schneider T, Schreier E, Epple HJ, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/gut.2008.160150)
• (2009) TNFalpha up-regulates claudin-2 expression in epithelial HT- 29/B6 cells via phosphatidylinositol-3-kinase signaling. Cell Tiss. Res. 336(1): 67-77
  Mankertz J, Amasheh M, Krug SM, Fromm A, Amasheh S, Hillenbrand B, Tavalali S, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1007/s00441-009-0751-8)
• (2010) TNFαinduced and berberine-antagonized tight junction barrier impairment via tyrosine kinase, pAkt, and NFB signaling. J. Cell Sci. 123(23): 4145-4155
  Amasheh M, Fromm A, Krug SM, Amasheh S, Andres S, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1242/jcs.070896)
• (2011) Aerolysin from Aeromonas hydrophila perturbs tight junction integrity and cell lesion repair in intestinal epithelial HT-29/B6 cells. J. Infect. Dis. 204 (8): 1283-1292
  Bücker R, Krug SM, Rosenthal R, Günzel D, Fromm A, Zeitz M, Chakraborty T, Fromm M, Epple HJ, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1093/infdis/jir504)
• (2011) Anti-diarrheal mechanism of the traditional remedy Uzara via reduction of active chloride secretion. PLoS One 6(3): e18107
  Schulzke JD, Andres S, Amasheh M, Fromm A, Günzel D
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0018107)
• (2011) Transforming growth factor b, a whey protein component, strengthens the intestinal barrier by upregulating claudin-4 in HT-29/B6 cells. J. Nutr. 141(5): 783-789
  Hering NA, Andres S, Fromm A, van Tol EA, Amasheh M, Mankertz J, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.3945/jn.110.137588)
• (2011) Yersinia enterocolitica induces epithelial barrier dysfunction through regional tight junction changes in colonic HT-29/B6 cell monolayers. Lab. Invest. 91: 310-324
  Hering NA, Richter JF, Krug SM, Günzel D, Fromm A, Bohn E, Rosenthal R, Bücker R, Fromm M, Troeger H, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/labinvest.2010.180)
• (2012) Cell polarity-determining proteins Par-3 and PP-1 are involved in epithelial tight junction defects in celiac disease. Gut 61(2): 220-228
  Schumann M, Günzel D, Buergel N, Richter JF, Troeger H, May C, Fromm A, Sorgenfrei D, Daum S, Bojarski C, Heyman M, Zeitz M, Fromm M, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300123)
• (2014) TcpC protein from E. coli Nissle improves epithelial barrier function involving PKCζ and ERK1/2 signalling in HT-29/B6 cells. Mucosal Immunol. 7(2): 369-378
  Hering NA, Richter JF, Fromm A, Wieser A, Hartmann S, Günzel D, Bücker R, Fromm M, Schulzke JD, Troeger H
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1038/mi.2013.55)
• (2014) α-Haemolysin of E- scherichia coli: a potentiator of inflammatory activity in the colon. Gut 63(12): 1893-1901
  Bücker R, Schulz E, Günzel D, Bojarski C, Lee IM, John LJ, Wiegand S, Janßen T, Wieler LH, Dobrindt U, Beutin L, Ewers C, Fromm M, Siegmund B, Troeger H, Schulzke JD
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1136/gutjnl-2013-306099)
• (2015) Monocyte and M1 macrophage-induced barrier defect contributes to chronic intestinal inflammation in IBD. Inflamm. Bowel Dis. 21(6): 1297-1305
  Lissner D, Schumann M, Batra A, Kredel LI, Kühl AA, Erben U, May C, Schulzke JD, Siegmund B
  (Siehe online unter https://doi.org/10.1097/MIB.0000000000000384)