GABAerge Schmerzkontrolle und Analgesie- die Rolle von gamma1-GABAA-Rezeptoren im Rückenmark.

• Antragstellerin: Dr. Elena Neumann
• Fachliche Zuordnung: Anästhesiologie
• Förderung: Förderung von 2016 bis 2018
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 298965697

Chronische Schmerzen sind weltweit ein hochrelevantes Problem, das die Lebensqualität und Arbeitsfähigkeit der Betroffenen in erheblichem Ausmaß beeinträchtigen kann. Diese Schmerzen können bisher häufig nur unzureichend therapiert werden. Tierexperimentelle Arbeiten legen nahe, dass ein Verlust an GABAerger und/ oder glycinerger Hemmung im Rückenmark wesentlich zu chronischen Schmerzen beiträgt. Subtypselektive Benzodiazepine, die die Aktivität bestimmter spinaler GABAA-Rezeptoren verstärken, besitzen im Tierversuch antihyperalgetische Eigenschaften ohne typische unerwünschte Wirkungen von klassischen Benzodiazepinen (BDZs), wie Sedierung oder Gewöhnungseffekte hervorzurufen. Benzodiazepin-sensitive GABAA-Rezeptoren bestehen aus zwei alpha-, zwei beta- und einer gamma-Untereinheit. Jede dieser Untereinheiten kommt in mehreren Isoformen vor. Die spinalen antihyperalgetischen Wirkungen werden zum größten Teil durch GABAA-Rezeptoren vermittelt, die die alpha2-Untereinheit enthalten (alpha2-GABAA-Rezeptoren), während alpha1-GABAA-Rezeptoren, die die sedierende Wirkung klassischer BDZs vermitteln, hierzu keinen Beitrag leisten. Obwohl die BDZ-Bindungsstelle gemeinsam von einer alpha- und einer gamma-Untereinheit gebildet wird, wurde bei der Untersuchung der für die Antihyperalgesie relevanten GABAA-Rezeptorsubtypen der Fokus bisher fast ausschließlich auf die verschiedenen alpha-Untereinheiten gelegt. Wenngleich dieser Ansatz erfolgreich war, legen verschiedene Beobachtungen nahe, dass Unterschiede in der Wirkung von BDZ-Rezeptoragonisten nicht vollständig durch die diversen alpha-Untereinheiten erklärt werden können. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass im Rückenmark, anders als in den meisten Regionen des Gehirns, neben der gamma2-Untereinheit auch andere gamma-Untereinheiten in relevantem Umfang exprimiert werden. In dem hier vorgeschlagenen Projekt soll daher untersucht werden, ob spinale GABAA-Rezeptoren, die die gamma1- oder gamma3-Untereinheit enthalten, ebenfalls zu einer antihyperalgetischen Wirkung von Agonisten an der BDZ-Bindungsstelle beitragen und, ob deren Modulation als therapeutisches Prinzip bei der Behandlung chronischer Schmerzen genutzt werden kann. Hierzu sollen in vitro- und in vivo-Studien auf molekularer, zellulärer und systemischer Ebene kombiniert werden. Falls non-gamma2-GABAA-Rezeptoren tatsächlich in relevantem Umfang zur spinalen BDZ-vermittelten Antihyperalgesie beitragen, würde die Entwicklung von Wirkstoffen, die diese Rezeptoren modulieren, eine zusätzliche Möglichkeit zur selektiven Beeinflussung der spinalen GABAA-Rezeptoren bieten.

• DFG-Verfahren: Forschungsstipendien
• Internationaler Bezug: Schweiz
• Gastgeber: Professor Dr. Hanns Ulrich Zeilhofer